摘要
妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中、晚期特有的并发症，主要表现为皮肤瘙痒，血清总胆汁酸升高，且产后症状迅速消失，生化指标逐...
妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中、晚期特有的并发症，主要表现为皮肤瘙痒，血清总胆汁酸升高，且产后症状迅速消失，生化指标逐渐恢复正常。ICP对孕妇是一种良性疾病，但可导致如早产、羊水粪染、难以预测的胎死宫内、新生儿窒息等不良围产结局，增加围产儿病死率及剖宫产率。
【病因】
目前发病机制尚不清楚，可能与女性激素、遗传、免疫及环境等因素有关。
1.雌激素 ICP多发生在妊娠晚期，多胎妊娠、既往有卵巢过度刺激病史及使用口服避孕药者，存在高雌激素水平状态。高雌激素水平可能与雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性有关。雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性下降，导致胆汁酸代谢障碍；或使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，胆汁流出受阻；或作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。
2.遗传和环境因素 流行病学研究发现，ICP发病率与季节有关，冬季高于夏季。此外，ICP发病率也有显著的地域区别、家族聚集性和复发性。我国长江流域、智利、瑞典、英国等地发病率较高。有ICP家族史、既往ICP病史的女性中，ICP发生率明显增高。
【对母儿的影响】
1.对孕妇的影响 对孕妇的影响较小，若ICP患者伴发明显的脂肪痢时，脂溶性维生素K的吸收减少，可导致产后出血。
2.对胎儿及新生儿的影响 由于胆汁酸毒性作用使围产儿发病率和死亡率明显升高，可发生胎儿缺氧、胎儿窘迫、早产、羊水粪染、新生儿窒息、新生儿颅内出血、呼吸窘迫综合征等，其严重危害为不能预测的突发的胎死宫内。
【临床表现】
1.瘙痒 无皮肤损伤的瘙痒是ICP的首发症状，70%以上的患者在妊娠晚期出现，少数在妊娠中期出现。瘙痒程度不一，常呈持续性，白昼轻，夜间加剧。瘙痒一般始于手掌和脚掌，后渐向肢体近端延伸甚至可发展到面部，瘙痒症状常出现在实验室检查结果异常之前，多于分娩后24~48小时缓解。
2.黄疸 10%~15%的患者出现轻度黄疸，多在瘙痒2~4周后出现，一般不随孕周的增加而加重，于分娩后1~2周消退。
3.皮肤抓痕 ICP不存在原发皮损，因瘙痒抓挠，皮肤可见条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。
4.其他 少数孕妇出现恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛及轻度脂肪痢等不适，但症状一般不明显或较轻，精神状况良好。
【诊断】
ICP的诊断主要根据典型临床症状和实验室检查，为排他性诊断，诊断ICP前推荐常规行病毒学检查及肝胆超声，排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。
1.临床表现 孕中晚期出现皮肤瘙痒，少数人有黄疸等不适，分娩后瘙痒症状迅速消失。
2.实验室检查
(1)血清胆汁酸测定：血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）测定是诊断ICP的主要实验证据，也是监测病情、治疗效果、预测围产儿结局的重要指标。若空腹TBA≥10μmol/L或随机TBA≥19μmol/L，应考虑诊断ICP。
(2)肝功能测定：大多数ICP患者的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）轻至中度升高，为正常水平的2~10倍，一般不超过1000U/L，ALT较AST更敏感；部分患者γ-谷氨酰转移酶升高和胆红素水平升高，血清胆红素水平的升高以直接胆红素为主。分娩后肝功能多在4~6周恢复正常。
(3)病毒学检查：需检查肝炎病毒、EB病毒及巨细胞病毒感染等以排除病毒感染。
(4)肝脏超声：ICP患者肝脏无特异性改变，但建议检查肝脏超声排除肝脏及胆囊的基础疾病。
3.ICP分度 对ICP的严重程度进行分度有助于临床管理，TBA水平与围产结局密切相关，根据孕期TBA的峰值将ICP分为轻度（空腹10≤TBA<40μmol/L或随机19≤TBA<40μmol/L）、重度（40≤TBA<100μmol/L）、极重度（TBA≥100μmol/L）。
【鉴别诊断】
ICP需与非胆汁淤积所引起的皮肤瘙痒或肝功能异常的疾病鉴别。鉴别诊断主要包括：①皮肤瘙痒需与湿疹、荨麻疹、妊娠特异性皮炎、过敏反应、瘙痒性毛囊炎、尿毒症性瘙痒等鉴别；②肝功能异常需与病毒性肝炎、肝胆石症、急性脂肪肝、子痫前期和HELLP综合征等鉴别。
【治疗】
治疗原则是缓解瘙痒症状，改善肝功能，降低TBA水平，延长孕周，适时终止妊娠，改善母儿结局。
1.母胎监测
(1)一般处理：对轻度ICP孕妇，每1~2周复查1次肝功能及血清总胆汁酸水平直至分娩，对重度和极重度孕妇可酌情增加生化指标检测频率，以及时了解病情程度及治疗反应。
(2)胎儿监测：建议通过胎动、电子胎心监护及超声检查等密切监测胎儿宫内情况。胎动是评估胎儿宫内状态最简便的方法，胎动减少、消失等是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。孕32周起可进行无应激试验。产科超声主要用于监测胎儿生长情况以及胎儿宫内状况不确定时的生物物理评分。
2.降胆汁酸治疗 能减轻孕妇症状、改善胆汁淤积的生化指标和围产儿预后。有以下常用药物。
(1)熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：为ICP治疗的常用药物，可缓解瘙痒、降低血清学指标，延长孕周，改善母儿预后。常用剂量为每日1g或10~15mg/（kg·d），分3~4次口服，产后即停用。治疗期间根据病情定期检查肝功能及血清总胆汁酸，监测生化指标的改变。
(2)S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）：为治疗ICP的联合药物，可口服或静脉用药，用量为每日1g，分次用药。
3.辅助治疗
(1)促胎肺成熟：地塞米松可用于有早产风险的患者。
(2)改善瘙痒症状：炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物对瘙痒有缓解作用。
(3)预防产后出血：产时加强宫缩。当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时，可补充维生素K，每日5~10mg，口服或肌内注射。
(4)护肝治疗：肝酶水平升高者可酌情加用护肝药物。
(5)镇静：休息差者夜间可给予镇静药物。
4.产科处理 ICP患者可发生不可预测的胎死宫内，但最新研究结果提示TBA≥100μmol/L才与死胎相关，因此选择合适的分娩时机，获得良好的围产结局是ICP孕期管理的最终目的。对于TBA≥100μmol/L孕妇需积极考虑终止妊娠，而TBA<100μmol/L孕妇，建议孕期动态监测血清总胆汁酸水平，综合判断决定分娩时机。
(1)病情严重程度：早期发病、病程较长的重度ICP，期待治疗的时间不宜过久。
(2)终止妊娠的时机：轻度ICP建议可在妊娠38~40周分娩；重度ICP可在妊娠36~38周分娩；极重度ICP可在妊娠35~36周分娩。合并其他高危因素或特殊情况如双胎妊娠、妊娠期糖尿病、子痫前期、既往死胎史、肝功能恶化等的孕妇，应根据孕周、病情严重程度及治疗效果等综合判断，个性化选择终止妊娠的时机。
(3)终止妊娠的方式：ICP不是绝对剖宫产指征，轻度ICP、无其他剖宫产指征，可严密监护下经阴道试产，但产程中需密切监测宫缩及胎心情况，做好新生儿复苏准备，若可疑胎儿窘迫应适当放宽剖宫产指征。下列情况可考虑剖宫产：①重度、极重度ICP；②既往有ICP病史并存在与之相关的死胎及新生儿窒息或死亡病史；③胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；④合并双胎或多胎、重度子痫前期等；⑤或存在其他阴道分娩禁忌。
【病因】
目前发病机制尚不清楚，可能与女性激素、遗传、免疫及环境等因素有关。
1.雌激素 ICP多发生在妊娠晚期，多胎妊娠、既往有卵巢过度刺激病史及使用口服避孕药者，存在高雌激素水平状态。高雌激素水平可能与雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性有关。雌激素可使Na+-K+-ATP酶活性下降，导致胆汁酸代谢障碍；或使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，胆汁流出受阻；或作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加。
2.遗传和环境因素 流行病学研究发现，ICP发病率与季节有关，冬季高于夏季。此外，ICP发病率也有显著的地域区别、家族聚集性和复发性。我国长江流域、智利、瑞典、英国等地发病率较高。有ICP家族史、既往ICP病史的女性中，ICP发生率明显增高。
【对母儿的影响】
1.对孕妇的影响 对孕妇的影响较小，若ICP患者伴发明显的脂肪痢时，脂溶性维生素K的吸收减少，可导致产后出血。
2.对胎儿及新生儿的影响 由于胆汁酸毒性作用使围产儿发病率和死亡率明显升高，可发生胎儿缺氧、胎儿窘迫、早产、羊水粪染、新生儿窒息、新生儿颅内出血、呼吸窘迫综合征等，其严重危害为不能预测的突发的胎死宫内。
【临床表现】
1.瘙痒 无皮肤损伤的瘙痒是ICP的首发症状，70%以上的患者在妊娠晚期出现，少数在妊娠中期出现。瘙痒程度不一，常呈持续性，白昼轻，夜间加剧。瘙痒一般始于手掌和脚掌，后渐向肢体近端延伸甚至可发展到面部，瘙痒症状常出现在实验室检查结果异常之前，多于分娩后24~48小时缓解。
2.黄疸 10%~15%的患者出现轻度黄疸，多在瘙痒2~4周后出现，一般不随孕周的增加而加重，于分娩后1~2周消退。
3.皮肤抓痕 ICP不存在原发皮损，因瘙痒抓挠，皮肤可见条状抓痕，皮肤组织活检无异常发现。
4.其他 少数孕妇出现恶心、呕吐、食欲缺乏、腹痛及轻度脂肪痢等不适，但症状一般不明显或较轻，精神状况良好。
【诊断】
ICP的诊断主要根据典型临床症状和实验室检查，为排他性诊断，诊断ICP前推荐常规行病毒学检查及肝胆超声，排除其他导致肝功能异常或瘙痒的疾病。
1.临床表现 孕中晚期出现皮肤瘙痒，少数人有黄疸等不适，分娩后瘙痒症状迅速消失。
2.实验室检查
(1)血清胆汁酸测定：血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）测定是诊断ICP的主要实验证据，也是监测病情、治疗效果、预测围产儿结局的重要指标。若空腹TBA≥10μmol/L或随机TBA≥19μmol/L，应考虑诊断ICP。
(2)肝功能测定：大多数ICP患者的天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）轻至中度升高，为正常水平的2~10倍，一般不超过1000U/L，ALT较AST更敏感；部分患者γ-谷氨酰转移酶升高和胆红素水平升高，血清胆红素水平的升高以直接胆红素为主。分娩后肝功能多在4~6周恢复正常。
(3)病毒学检查：需检查肝炎病毒、EB病毒及巨细胞病毒感染等以排除病毒感染。
(4)肝脏超声：ICP患者肝脏无特异性改变，但建议检查肝脏超声排除肝脏及胆囊的基础疾病。
3.ICP分度 对ICP的严重程度进行分度有助于临床管理，TBA水平与围产结局密切相关，根据孕期TBA的峰值将ICP分为轻度（空腹10≤TBA<40μmol/L或随机19≤TBA<40μmol/L）、重度（40≤TBA<100μmol/L）、极重度（TBA≥100μmol/L）。
【鉴别诊断】
ICP需与非胆汁淤积所引起的皮肤瘙痒或肝功能异常的疾病鉴别。鉴别诊断主要包括：①皮肤瘙痒需与湿疹、荨麻疹、妊娠特异性皮炎、过敏反应、瘙痒性毛囊炎、尿毒症性瘙痒等鉴别；②肝功能异常需与病毒性肝炎、肝胆石症、急性脂肪肝、子痫前期和HELLP综合征等鉴别。
【治疗】
治疗原则是缓解瘙痒症状，改善肝功能，降低TBA水平，延长孕周，适时终止妊娠，改善母儿结局。
1.母胎监测
(1)一般处理：对轻度ICP孕妇，每1~2周复查1次肝功能及血清总胆汁酸水平直至分娩，对重度和极重度孕妇可酌情增加生化指标检测频率，以及时了解病情程度及治疗反应。
(2)胎儿监测：建议通过胎动、电子胎心监护及超声检查等密切监测胎儿宫内情况。胎动是评估胎儿宫内状态最简便的方法，胎动减少、消失等是胎儿宫内缺氧的危险信号，应立即就诊。孕32周起可进行无应激试验。产科超声主要用于监测胎儿生长情况以及胎儿宫内状况不确定时的生物物理评分。
2.降胆汁酸治疗 能减轻孕妇症状、改善胆汁淤积的生化指标和围产儿预后。有以下常用药物。
(1)熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）：为ICP治疗的常用药物，可缓解瘙痒、降低血清学指标，延长孕周，改善母儿预后。常用剂量为每日1g或10~15mg/（kg·d），分3~4次口服，产后即停用。治疗期间根据病情定期检查肝功能及血清总胆汁酸，监测生化指标的改变。
(2)S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）：为治疗ICP的联合药物，可口服或静脉用药，用量为每日1g，分次用药。
3.辅助治疗
(1)促胎肺成熟：地塞米松可用于有早产风险的患者。
(2)改善瘙痒症状：炉甘石液、薄荷类、抗组胺药物对瘙痒有缓解作用。
(3)预防产后出血：产时加强宫缩。当伴发明显的脂肪痢或凝血酶原时间延长时，可补充维生素K，每日5~10mg，口服或肌内注射。
(4)护肝治疗：肝酶水平升高者可酌情加用护肝药物。
(5)镇静：休息差者夜间可给予镇静药物。
4.产科处理 ICP患者可发生不可预测的胎死宫内，但最新研究结果提示TBA≥100μmol/L才与死胎相关，因此选择合适的分娩时机，获得良好的围产结局是ICP孕期管理的最终目的。对于TBA≥100μmol/L孕妇需积极考虑终止妊娠，而TBA<100μmol/L孕妇，建议孕期动态监测血清总胆汁酸水平，综合判断决定分娩时机。
(1)病情严重程度：早期发病、病程较长的重度ICP，期待治疗的时间不宜过久。
(2)终止妊娠的时机：轻度ICP建议可在妊娠38~40周分娩；重度ICP可在妊娠36~38周分娩；极重度ICP可在妊娠35~36周分娩。合并其他高危因素或特殊情况如双胎妊娠、妊娠期糖尿病、子痫前期、既往死胎史、肝功能恶化等的孕妇，应根据孕周、病情严重程度及治疗效果等综合判断，个性化选择终止妊娠的时机。
(3)终止妊娠的方式：ICP不是绝对剖宫产指征，轻度ICP、无其他剖宫产指征，可严密监护下经阴道试产，但产程中需密切监测宫缩及胎心情况，做好新生儿复苏准备，若可疑胎儿窘迫应适当放宽剖宫产指征。下列情况可考虑剖宫产：①重度、极重度ICP；②既往有ICP病史并存在与之相关的死胎及新生儿窒息或死亡病史；③胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫；④合并双胎或多胎、重度子痫前期等；⑤或存在其他阴道分娩禁忌。
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