摘要
女性生殖器官发育异常主要与性染色体决定的性腺和生殖器官发育调控相关。染色体和性腺异常最常见的临床表现是外生殖器性别模糊和青春期后性征发育异常。女性生殖...
女性生殖器官发育异常主要与性染色体决定的性腺和生殖器官发育调控相关。染色体和性腺异常最常见的临床表现是外生殖器性别模糊和青春期后性征发育异常。女性生殖器官的发育是一个非常复杂的过程，包括细胞的分化、移行、融合以及凋亡机制调控下的空腔化过程。女性生殖系统与泌尿系统在起源上密切相关，两者的发育可相互影响，因此在生殖器官发育异常时，应考虑是否伴有泌尿器官发育异常。
第一节 女性生殖器官发育异常
一、外生殖器发育异常
外生殖器发育异常中最常见的类型是处女膜闭锁(imperforate hymen)，又称无孔处女膜，系发育过程中，阴道末端的泌尿生殖窦未腔化所致。由于处女膜无孔，阴道分泌物或月经初潮的经血排出受阻，积聚在阴道内无法排出。有时经血可经输卵管逆流至腹腔。若不及时切开引流，反复多次的月经来潮使积血逐渐增多，发展为子宫腔、输卵管和盆腔积血。输卵管可因积血粘连而致伞端闭锁，经血逆流至盆腔易发生子宫内膜异位症。部分处女膜发育异常可表现为筛孔处女膜和纵隔处女膜。绝大多数患者至青春期出现周期性下腹坠痛，进行性加剧，而无月经血排出。严重者可引起肛门胀痛、尿频及排尿排便困难等症状。检查可见处女膜膨出，表面呈紫蓝色；直肠指检可触及盆腔囊性包块。偶有幼女因大量黏液潴留在阴道内，而后发现处女膜向外凸出。妇科超声检查可见阴道内有积液或积血。确诊后应及时手术治疗，通常行X形切开。
二、阴道发育异常
阴道发育异常因米勒管(副中肾管)的形成和融合过程异常所致。根据1998年美国生殖学会提出的分类法，可分为：①米勒管发育不良，包括子宫、阴道未发育，即MRKH综合征(Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome)，也称先天性子宫阴道缺如综合征；②泌尿生殖窦发育不良，典型患者表现为部分阴道闭锁；③米勒管融合异常，又分为垂直融合异常和侧面融合异常，垂直融合异常表现为阴道横隔，侧面融合异常表现为阴道纵隔和阴道斜隔综合征。
(一)MRKH综合征
系双侧米勒管发育不全或尾端发育不良所致，发生率为1/(4000~5000)。表现为先天性无阴道，几乎均合并无子宫或仅有始基子宫，卵巢功能多为正常。症状为原发性闭经及性生活困难。检查见患者体格、第二性征以及外阴发育正常，但无阴道口，或仅在前庭后部见一浅凹，偶见短浅阴道盲端。根据有无泌尿系统、骨骼系统等其他系统发育异常，可将MRKH综合征分为Ⅰ型单纯型和Ⅱ型复杂型。染色体核型为46,XX，性激素检测为正常女性水平。建议18岁后进行治疗。非手术治疗为一线推荐的方法，最常用的有顶压法，即用阴道模具压迫阴道凹陷，使其扩张并延伸到接近正常阴道的长度。顶压法失败或不能耐受时可考虑手术治疗即阴道成形术，各种方法均是在膀胱直肠间造穴，可置入各种衬里，完成阴道成形术，如生物补片法、腹膜法、乙状结肠法等。
(二)阴道闭锁(atresia of vagina)
系米勒管远端发育异常所致。根据阴道闭锁的解剖学特点可将其分为：①阴道下段闭锁，又称Ⅰ型阴道闭锁，阴道上段、子宫颈和子宫体均正常；②阴道完全闭锁，又称Ⅱ型阴道闭锁，多合并子宫颈发育不良，子宫体发育正常或虽有畸形但内膜有功能。阴道下段闭锁者因子宫内膜功能多为正常，因此症状出现较早，主要表现为阴道上段扩张，严重时可以合并子宫颈、子宫腔积血，甚至经血逆流至盆腔引发子宫内膜异位症。妇科检查发现直肠前方有积血的包块，阴道前庭无阴道开口，闭锁处黏膜表面色泽正常，亦不向外隆起，直肠指检可触及突向直肠的包块，位置较处女膜闭锁高。阴道完全闭锁患者多合并子宫发育不良、内膜分泌功能异常，症状出现较晚，不形成阴道积血性包块，但经血容易逆流至盆腔，常发生子宫内膜异位症。超声和磁共振成像检查可帮助诊断。一旦明确诊断，应尽早手术解除梗阻、重建阴道和预防再粘连。阴道下段闭锁手术设计应根据闭锁段的长度，闭锁长度<3cm可采用直接下拉法阴道成形，术后短期置模具扩张以保持通畅；闭锁长度≥3cm建议使用腹膜、羊膜、生物补片等组织衬里行阴道成形术，且术后需要更长时间的模具放置和定期扩张，以防贯通的阴道再挛缩。也可以分期手术，先置管引流经血，再贯通放置模具。阴道完全闭锁应充分评价子宫颈发育不良程度，手术方法有子宫切除术、子宫阴道贯通术、子宫颈端端贯通术等。
(三)阴道横隔(transverse vaginal septum)
系两侧米勒管融合后的尾端与泌尿生殖窦相接处未贯通或部分贯通所致。很少伴有泌尿系统和其他器官的异常，横隔以位于阴道上、中段者为多。阴道横隔无孔称为完全性横隔，隔上有小孔称为不全性横隔。不全性横隔位于阴道上段者多无症状，位置偏低者可影响性生活，阴道分娩时影响胎先露部下降。完全性横隔可导致原发性闭经伴周期性腹痛，并呈进行性加剧。不全性横隔妇科检查见阴道较短或仅见盲端，横隔中部可见小孔，直肠指检时可触及子宫颈及子宫体。完全性横隔因经血潴留，可在相当于横隔上方部位触及包块。治疗方法为手术切除横隔，缝合止血，也可以锯齿状切开后错位缝合，适当放置模具可减少术后挛缩的机会。分娩时，若横隔薄者可于胎先露部下降压迫横隔时切开横隔，胎儿娩出后再切除横隔；横隔厚者应行剖宫产术。术后要定期扩张阴道或放置阴道模具，防止挛缩。
(四)阴道纵隔(longitudinal vaginal septum)
系双侧米勒管融合后，尾端纵隔未消失或部分消失所致，常伴有双子宫、双子宫颈。可分为完全纵隔和不全纵隔，前者下端达阴道口，后者未达阴道口。阴道完全纵隔者无症状，也可因阴道相对狭窄而导致性交痛。不全纵隔者可有性生活困难或不适，分娩时胎先露下降可能受阻。阴道检查可见阴道被一纵向黏膜壁分为两条纵向通道，黏膜壁上端近子宫颈。阴道纵隔影响性生活者，应将纵隔切除。若阴道分娩时发现阴道纵隔，可当胎先露部下降压迫纵隔时先切断纵隔的中部，待胎儿娩出后再切除纵隔。
(五)阴道斜隔综合征(oblique vaginal septum syndrome, OVSS)
病因尚不明确，可能由于一侧米勒管向下延伸未达到泌尿生殖窦而形成盲端。常伴有同侧泌尿系统发育异常，多为双子宫体、双子宫颈及斜隔侧肾缺如。根据女性生殖器官畸形命名及定义修订的中国专家共识，阴道斜隔综合征分为4种类型：①Ⅰ型为无孔斜隔，隔后的子宫与外界及另侧子宫完全隔离，子宫腔积血聚积在隔后腔；②Ⅱ型为有孔斜隔，隔上有小孔，隔后子宫与另侧子宫隔绝，经血通过小孔滴出，引流不畅；③Ⅲ型为无孔斜隔合并子宫颈瘘管，在两侧子宫颈间或隔后阴道腔与对侧子宫颈之间有小瘘管，有隔一侧经血可通过另一侧子宫颈排出，但引流亦不通畅；④Ⅳ型为子宫颈闭锁型，闭锁侧子宫颈发育不良，其下方的阴道斜隔隔后腔窄小无积血，但也可无此隔后腔。四型均有痛经，Ⅰ、Ⅳ型较重，平时有一侧下腹痛；Ⅱ、Ⅲ型伴有经期延长，月经间期少量出血，合并感染时可有脓性分泌物；Ⅳ型的月经周期均正常。妇科检查一侧穹隆或阴道壁可触及囊性包块。Ⅰ、Ⅳ型包块较硬，伴增大子宫及附件包块；Ⅱ、Ⅲ型包块张力较小，压迫时有陈旧血流出，局部消毒后在包块下部穿刺，抽出陈旧血，即可诊断。超声检查可见一侧子宫腔积血，阴道旁囊肿，同侧肾缺如。必要时应做泌尿系统造影检查。阴道斜隔可采用经阴道或阴道内镜斜隔切除术。手术关键在于充分切除斜隔，保证引流通畅，术后注意预防手术创面粘连。Ⅳ型诊断明确后应切除梗阻不通的子宫和输卵管。
三、子宫颈及子宫发育异常
多由形成子宫段米勒管发育及融合异常所致。
(一)先天性子宫颈发育异常(congenital cervical dysplasia)
主要包括子宫颈未发育、条索状子宫颈、子宫颈外口闭塞、子宫颈残迹、先天性子宫颈管狭窄、子宫颈角度异常、先天性子宫颈延长症伴子宫颈管狭窄、双子宫颈等，临床上罕见。若患者子宫内膜有功能，则青春期后可因子宫腔积血而出现周期性腹痛，经血还可经输卵管逆流入腹腔，引起盆腔子宫内膜异位症。超声和磁共振成像检查有助于诊断。可手术穿通子宫颈，建立人造子宫阴道通道，但常有术后子宫颈粘连、狭窄，有再次手术的可能。
(二)子宫发育不良
包括：①始基子宫(primordial uterus)：系双侧米勒管融合后不久即停止发育，子宫极小，多数无宫腔或为一实体肌性子宫，无子宫内膜。②幼稚子宫(hypoplastic uterus, infantile uterus)：系双侧米勒管融合形成子宫后停止发育，有子宫内膜。两者卵巢均发育正常。始基子宫无症状，常因青春期后无月经就诊，经检查诊断，可不予特殊处理。幼稚子宫可因月经血潴留或经血逆流出现周期性腹痛，需手术切除。
(三)单角子宫与残角子宫
单角子宫(unicornuate uterus)：仅一侧米勒管正常发育形成单角子宫，同侧卵巢功能正常；另一侧米勒管完全未发育或未形成管道，未发育侧卵巢、输卵管和肾脏亦往往同时缺如。残角子宫(rudimentary uterine horn)：系一侧米勒管发育，另一侧米勒管中下段发育缺陷，形成残角子宫。有正常输卵管和卵巢，但常伴有同侧泌尿器官发育畸形。残角子宫可分为：①残角子宫有子宫腔，并与单角子宫腔相通；②残角子宫有子宫腔，但与单角子宫腔不相通；③残角子宫为无子宫腔实体，仅以纤维带与单角子宫相连。单角子宫常无症状。残角子宫若内膜有功能，但其宫腔与单角宫腔不相通者，因月经血逆流或子宫腔积血出现痛经，也可发生子宫内膜异位症。子宫输卵管碘油造影、超声和磁共振成像检查有助于诊断。单角子宫不予处理。单角子宫伴无功能残角子宫不用处理，而功能性残角子宫确诊后，应予切除残角子宫及同侧输卵管。妊娠的残角子宫，若在早、中期妊娠时发现，应及时切除，避免子宫破裂；若在晚期妊娠时发现，则在剖宫产分娩后，切除残角子宫。
(四)双子宫(didelphic uterus)
为两侧米勒管未融合，各自发育形成两个子宫和两个子宫颈，也可为一侧子宫颈发育不良、缺如。双子宫可伴有阴道纵隔或斜隔。检查可触及子宫呈分叉状。子宫腔探查或子宫输卵管碘油造影可见两个子宫腔。一般不予处理。
(五)双角子宫与弓形子宫
双角子宫(bicornuate uterus)为两侧米勒管部分融合，形成两个子宫角独立但子宫腔相通的形态，通常为一个子宫颈，子宫底浆膜下陷的深度>1cm。根据中隔下陷是否达到子宫颈内口分为完全双角子宫和不全双角子宫，一般无症状。有时双角子宫月经量较多并伴有程度不等的痛经。检查可触及子宫底部有凹陷。超声、磁共振成像和子宫输卵管碘油造影等有助于诊断。一般不予处理。弓形子宫(arcuate uterus)指子宫底中间有一凹陷，浆膜内陷和子宫底肌层内突深度均<1cm，不足以诊断纵隔子宫。一般无症状，也与不良妊娠结局无关，不需要特殊处理。
(六)纵隔子宫(septate uterus)
是最常见的子宫畸形。分2类：①完全纵隔子宫：纵隔末端到达或超过子宫颈内口，外观似双子宫颈；②不全纵隔子宫：纵隔末端终止在内口以上水平。一般无症状。临床可表现为影响生育期女性的妊娠结局，包括反复流产、早产、胎膜早破等，其中以反复流产为最常见。经阴道超声检查是目前最常用的诊断方法，更推荐三维超声准确测量。超声影像表现为2个内膜回声区域，子宫底部无明显凹陷切迹或凹陷深度<1cm，且子宫腔内中隔长度以两侧输卵管开口连线为底，高度>1cm，且隔的夹角≤90°。目前证据不支持预防性切除子宫纵隔，如合并不良孕产史或不孕，可行手术治疗，经宫腔镜下子宫纵隔切除术为治疗的最佳方法，通常术后2个月便可妊娠。
四、输卵管发育异常
输卵管发育异常较罕见，为米勒管头端发育受阻所致。单纯的输卵管缺如几乎不存在，通常合并子宫体、子宫颈的发育异常，几乎均在因其他疾病手术时偶然发现。常见的类型有：①输卵管缺失或输卵管痕迹(rudimentary fallopian tube)；②输卵管发育不全；③副输卵管；④单侧或双侧双输卵管。
五、卵巢发育异常
包括：①卵巢未发育或发育不良：其中卵巢发育不良又称条索状卵巢(streak ovary)，通常见于性腺发育异常的患者；②异位卵巢或卵巢下降不良：卵巢形成后仍停留在原生殖腺嵴下降通道的不同位置，未下降至盆腔内，与附着于米勒管的引带密切相关；③副卵巢(supernumerary ovary)。
第二节 女性性发育异常
女性性发育异常(disorder of sex development, DSD)是一组疾病，这组疾病的患者在性染色体、性腺、外生殖器或性征方面存在一种或多种先天性异常或不一致。
【分类】
DSD的分类较为复杂，目前倾向于根据染色体核型分成3大类，即性染色体异常型DSD、46,XX型DSD和46,XY型DSD。
一、46,XY型DSD
1.性腺(睾丸)发育异常：(1)完全型性腺发育不全(Swyer综合征)；(2)部分型性腺发育不良(如SRY、SOX9、SF1、WT1、DHH、DMRT1、ATRX、ARX、WNT4或DAX1重复等)；(3)睾丸退化(testis regression)；(4)卵睾性DSD。
2.雄激素合成或作用障碍：(1)雄激素生物合成缺陷：a.LH受体突变(LHCGR)(如Leydig细胞发育不全或无发育)；b.Smith-Lemli-Opitz综合征(DHCR7)；c.类固醇合成急性调节蛋白(STAR)突变；d.胆固醇侧链裂解酶突变(CYP11A1)；e.3β-羟基甾体脱氢酶2缺乏(HSD3B2)；f.17-羟基甾体脱氢酶缺乏(HSD17B3)；g.5α-还原酶2缺乏(SRD5A2)。(2)雄激素作用缺陷：a.完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)；b.部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)。
3.其他类别：(1)综合征相关的男性生殖道发育异常(如泄殖腔异常、Robinow综合征、Aarskog-Scott综合征、手-足-生殖器综合征、腘翼状赘肉综合征)；(2)米勒管永存综合征(AMH, AMHR2)；(3)与激素缺陷无关的(孤立的)尿道下裂(MAMLD1)；(4)先天性低促性腺激素性性腺功能减退；(5)隐睾症(INSL3, GREAT)；(6)环境影响。
二、46,XX型DSD
1.性腺(卵巢)发育障碍：(1)性腺发育不全；(2)卵睾性DSD；(3)睾丸性DSD(如SRY+、重复SOX9、RSPO1)。
2.雄激素过多：(1)胎儿肾上腺因素：a.21-羟化酶缺乏(CYP21A2)；b.11β-羟化酶缺乏(CYP11B1)；c.3β-羟基甾体脱氢酶2缺乏(HSD3B2)；d.细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；e.糖皮质激素受体突变。(2)胎儿胎盘因素：a.芳香化酶缺乏(CYP19)；b.细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)。(3)母体因素：a.男性化肿瘤(如黄体瘤)；b.外源性雄激素药物。
3.其他类别(如泄殖腔外翻等)。
三、性染色体异常型DSD
45,X(特纳综合征和变异)；47,XXY(Klinefelter综合征和变异)；45,X/46,XY(MGD、卵睾性DSD)；46,XX/46,XY(嵌合体、卵睾性DSD)。注：MGD(mixed gonadal dysgenesis)，混合性性腺发育不良。
【常见的临床病变】
根据第二性征与性染色体、性腺或生殖器的相符性，本节以第二性征的特点为特征，简要介绍部分性分化异常的常见病变。
1.第二性征发育正常的性发育异常：此类病变的性染色体核型为46,XX，第二性征发育、卵巢多为正常，但内生殖器发育异常。
2.第二性征发育不全的性发育异常：此组病变多为染色体异常，核型可为45,X、45,X的嵌合型或47,XXX等。
(1)特纳综合征(Turner syndrome)：最为常见的性发育异常，其染色体核型异常包括45,X、45,X的嵌合型(45,X/46,XX)、多种X染色体结构异常等。其主要病变为卵巢不发育伴有体格发育异常。临床表现为两眼间距宽、身材矮小(不足150cm)、蹼颈、盾状胸、肘外翻；第二性征不发育、子宫发育不良及原发性闭经。特纳综合征治疗原则为促进身高、刺激乳房与生殖器发育及预防骨质疏松。
(2)46,XY单纯性腺发育不全：又称Swyer综合征，分为完全型和部分型。染色体核型为46,XY。因原始性腺未能分化为睾丸，其既不分泌米勒管抑制因子(MIF)，也不产生雄激素，则米勒管不退化，发育出子宫和阴道，外阴亦为女型。患者主要表现为第二性征发育不全与原发性闭经。外阴阴道呈幼女型，子宫小，但通过激素补充治疗后可促使子宫发育并来月经；性腺为条索状或发育不良的睾丸，容易继发肿瘤，诊断明确后建议尽早切除。部分型46,XY单纯性腺发育不全患者可有外阴男性化的表现，可予以整形治疗。
3.女性男性化的性发育异常：此类患者染色体核型为46,XX，性腺为卵巢，内生殖器为子宫、输卵管、阴道，但胚胎或胎儿期暴露于过多的雄激素，故其外生殖器可有不同程度的男性化。外生殖器男性化程度取决于胚胎或胎儿暴露于雄激素的时期和雄激素剂量，轻者表现为后联合抬高，重者可为阴唇融合并阴蒂增大。雄激素过高的原因主要为先天性肾上腺皮质增生症和其他来源雄激素。
(1)先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)：是一种常染色体隐性遗传病，胎儿合成皮质醇所必需的肾上腺皮质的几种酶缺陷，其中21-羟化酶缺陷(21-hydroxylase deficiency)最常见，占CAH总数的90%~95%。由于酶缺乏不能将17α-羟孕酮转化为皮质醇，皮质醇合成量减少，对下丘脑和垂体负反馈作用消失，导致垂体促肾上腺皮质激素分泌增加，刺激肾上腺增生，同时也刺激肾上腺皮质分泌大量的雄激素，致使女性胎儿外生殖器不同程度男性化。应尽早治疗单纯男性化型21-羟化酶缺陷。肾上腺皮质分泌过多的雄激素可加速骨骺愈合，因此治疗越晚，患者的最终身高越矮。另外，早治疗还可避免男性化体征加重。外阴发育异常可手术矫治。
(2)其他来源雄激素：孕妇于妊娠早期服用具有雄激素作用的药物，可致使女胎外生殖器男性化，但程度较轻，且在出生后至青春期月经来潮期间男性化不再加重；生殖内分泌激素均在正常范围。
第一节 女性生殖器官发育异常
一、外生殖器发育异常
外生殖器发育异常中最常见的类型是处女膜闭锁(imperforate hymen)，又称无孔处女膜，系发育过程中，阴道末端的泌尿生殖窦未腔化所致。由于处女膜无孔，阴道分泌物或月经初潮的经血排出受阻，积聚在阴道内无法排出。有时经血可经输卵管逆流至腹腔。若不及时切开引流，反复多次的月经来潮使积血逐渐增多，发展为子宫腔、输卵管和盆腔积血。输卵管可因积血粘连而致伞端闭锁，经血逆流至盆腔易发生子宫内膜异位症。部分处女膜发育异常可表现为筛孔处女膜和纵隔处女膜。绝大多数患者至青春期出现周期性下腹坠痛，进行性加剧，而无月经血排出。严重者可引起肛门胀痛、尿频及排尿排便困难等症状。检查可见处女膜膨出，表面呈紫蓝色；直肠指检可触及盆腔囊性包块。偶有幼女因大量黏液潴留在阴道内，而后发现处女膜向外凸出。妇科超声检查可见阴道内有积液或积血。确诊后应及时手术治疗，通常行X形切开。
二、阴道发育异常
阴道发育异常因米勒管(副中肾管)的形成和融合过程异常所致。根据1998年美国生殖学会提出的分类法，可分为：①米勒管发育不良，包括子宫、阴道未发育，即MRKH综合征(Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser syndrome)，也称先天性子宫阴道缺如综合征；②泌尿生殖窦发育不良，典型患者表现为部分阴道闭锁；③米勒管融合异常，又分为垂直融合异常和侧面融合异常，垂直融合异常表现为阴道横隔，侧面融合异常表现为阴道纵隔和阴道斜隔综合征。
(一)MRKH综合征
系双侧米勒管发育不全或尾端发育不良所致，发生率为1/(4000~5000)。表现为先天性无阴道，几乎均合并无子宫或仅有始基子宫，卵巢功能多为正常。症状为原发性闭经及性生活困难。检查见患者体格、第二性征以及外阴发育正常，但无阴道口，或仅在前庭后部见一浅凹，偶见短浅阴道盲端。根据有无泌尿系统、骨骼系统等其他系统发育异常，可将MRKH综合征分为Ⅰ型单纯型和Ⅱ型复杂型。染色体核型为46,XX，性激素检测为正常女性水平。建议18岁后进行治疗。非手术治疗为一线推荐的方法，最常用的有顶压法，即用阴道模具压迫阴道凹陷，使其扩张并延伸到接近正常阴道的长度。顶压法失败或不能耐受时可考虑手术治疗即阴道成形术，各种方法均是在膀胱直肠间造穴，可置入各种衬里，完成阴道成形术，如生物补片法、腹膜法、乙状结肠法等。
(二)阴道闭锁(atresia of vagina)
系米勒管远端发育异常所致。根据阴道闭锁的解剖学特点可将其分为：①阴道下段闭锁，又称Ⅰ型阴道闭锁，阴道上段、子宫颈和子宫体均正常；②阴道完全闭锁，又称Ⅱ型阴道闭锁，多合并子宫颈发育不良，子宫体发育正常或虽有畸形但内膜有功能。阴道下段闭锁者因子宫内膜功能多为正常，因此症状出现较早，主要表现为阴道上段扩张，严重时可以合并子宫颈、子宫腔积血，甚至经血逆流至盆腔引发子宫内膜异位症。妇科检查发现直肠前方有积血的包块，阴道前庭无阴道开口，闭锁处黏膜表面色泽正常，亦不向外隆起，直肠指检可触及突向直肠的包块，位置较处女膜闭锁高。阴道完全闭锁患者多合并子宫发育不良、内膜分泌功能异常，症状出现较晚，不形成阴道积血性包块，但经血容易逆流至盆腔，常发生子宫内膜异位症。超声和磁共振成像检查可帮助诊断。一旦明确诊断，应尽早手术解除梗阻、重建阴道和预防再粘连。阴道下段闭锁手术设计应根据闭锁段的长度，闭锁长度<3cm可采用直接下拉法阴道成形，术后短期置模具扩张以保持通畅；闭锁长度≥3cm建议使用腹膜、羊膜、生物补片等组织衬里行阴道成形术，且术后需要更长时间的模具放置和定期扩张，以防贯通的阴道再挛缩。也可以分期手术，先置管引流经血，再贯通放置模具。阴道完全闭锁应充分评价子宫颈发育不良程度，手术方法有子宫切除术、子宫阴道贯通术、子宫颈端端贯通术等。
(三)阴道横隔(transverse vaginal septum)
系两侧米勒管融合后的尾端与泌尿生殖窦相接处未贯通或部分贯通所致。很少伴有泌尿系统和其他器官的异常，横隔以位于阴道上、中段者为多。阴道横隔无孔称为完全性横隔，隔上有小孔称为不全性横隔。不全性横隔位于阴道上段者多无症状，位置偏低者可影响性生活，阴道分娩时影响胎先露部下降。完全性横隔可导致原发性闭经伴周期性腹痛，并呈进行性加剧。不全性横隔妇科检查见阴道较短或仅见盲端，横隔中部可见小孔，直肠指检时可触及子宫颈及子宫体。完全性横隔因经血潴留，可在相当于横隔上方部位触及包块。治疗方法为手术切除横隔，缝合止血，也可以锯齿状切开后错位缝合，适当放置模具可减少术后挛缩的机会。分娩时，若横隔薄者可于胎先露部下降压迫横隔时切开横隔，胎儿娩出后再切除横隔；横隔厚者应行剖宫产术。术后要定期扩张阴道或放置阴道模具，防止挛缩。
(四)阴道纵隔(longitudinal vaginal septum)
系双侧米勒管融合后，尾端纵隔未消失或部分消失所致，常伴有双子宫、双子宫颈。可分为完全纵隔和不全纵隔，前者下端达阴道口，后者未达阴道口。阴道完全纵隔者无症状，也可因阴道相对狭窄而导致性交痛。不全纵隔者可有性生活困难或不适，分娩时胎先露下降可能受阻。阴道检查可见阴道被一纵向黏膜壁分为两条纵向通道，黏膜壁上端近子宫颈。阴道纵隔影响性生活者，应将纵隔切除。若阴道分娩时发现阴道纵隔，可当胎先露部下降压迫纵隔时先切断纵隔的中部，待胎儿娩出后再切除纵隔。
(五)阴道斜隔综合征(oblique vaginal septum syndrome, OVSS)
病因尚不明确，可能由于一侧米勒管向下延伸未达到泌尿生殖窦而形成盲端。常伴有同侧泌尿系统发育异常，多为双子宫体、双子宫颈及斜隔侧肾缺如。根据女性生殖器官畸形命名及定义修订的中国专家共识，阴道斜隔综合征分为4种类型：①Ⅰ型为无孔斜隔，隔后的子宫与外界及另侧子宫完全隔离，子宫腔积血聚积在隔后腔；②Ⅱ型为有孔斜隔，隔上有小孔，隔后子宫与另侧子宫隔绝，经血通过小孔滴出，引流不畅；③Ⅲ型为无孔斜隔合并子宫颈瘘管，在两侧子宫颈间或隔后阴道腔与对侧子宫颈之间有小瘘管，有隔一侧经血可通过另一侧子宫颈排出，但引流亦不通畅；④Ⅳ型为子宫颈闭锁型，闭锁侧子宫颈发育不良，其下方的阴道斜隔隔后腔窄小无积血，但也可无此隔后腔。四型均有痛经，Ⅰ、Ⅳ型较重，平时有一侧下腹痛；Ⅱ、Ⅲ型伴有经期延长，月经间期少量出血，合并感染时可有脓性分泌物；Ⅳ型的月经周期均正常。妇科检查一侧穹隆或阴道壁可触及囊性包块。Ⅰ、Ⅳ型包块较硬，伴增大子宫及附件包块；Ⅱ、Ⅲ型包块张力较小，压迫时有陈旧血流出，局部消毒后在包块下部穿刺，抽出陈旧血，即可诊断。超声检查可见一侧子宫腔积血，阴道旁囊肿，同侧肾缺如。必要时应做泌尿系统造影检查。阴道斜隔可采用经阴道或阴道内镜斜隔切除术。手术关键在于充分切除斜隔，保证引流通畅，术后注意预防手术创面粘连。Ⅳ型诊断明确后应切除梗阻不通的子宫和输卵管。
三、子宫颈及子宫发育异常
多由形成子宫段米勒管发育及融合异常所致。
(一)先天性子宫颈发育异常(congenital cervical dysplasia)
主要包括子宫颈未发育、条索状子宫颈、子宫颈外口闭塞、子宫颈残迹、先天性子宫颈管狭窄、子宫颈角度异常、先天性子宫颈延长症伴子宫颈管狭窄、双子宫颈等，临床上罕见。若患者子宫内膜有功能，则青春期后可因子宫腔积血而出现周期性腹痛，经血还可经输卵管逆流入腹腔，引起盆腔子宫内膜异位症。超声和磁共振成像检查有助于诊断。可手术穿通子宫颈，建立人造子宫阴道通道，但常有术后子宫颈粘连、狭窄，有再次手术的可能。
(二)子宫发育不良
包括：①始基子宫(primordial uterus)：系双侧米勒管融合后不久即停止发育，子宫极小，多数无宫腔或为一实体肌性子宫，无子宫内膜。②幼稚子宫(hypoplastic uterus, infantile uterus)：系双侧米勒管融合形成子宫后停止发育，有子宫内膜。两者卵巢均发育正常。始基子宫无症状，常因青春期后无月经就诊，经检查诊断，可不予特殊处理。幼稚子宫可因月经血潴留或经血逆流出现周期性腹痛，需手术切除。
(三)单角子宫与残角子宫
单角子宫(unicornuate uterus)：仅一侧米勒管正常发育形成单角子宫，同侧卵巢功能正常；另一侧米勒管完全未发育或未形成管道，未发育侧卵巢、输卵管和肾脏亦往往同时缺如。残角子宫(rudimentary uterine horn)：系一侧米勒管发育，另一侧米勒管中下段发育缺陷，形成残角子宫。有正常输卵管和卵巢，但常伴有同侧泌尿器官发育畸形。残角子宫可分为：①残角子宫有子宫腔，并与单角子宫腔相通；②残角子宫有子宫腔，但与单角子宫腔不相通；③残角子宫为无子宫腔实体，仅以纤维带与单角子宫相连。单角子宫常无症状。残角子宫若内膜有功能，但其宫腔与单角宫腔不相通者，因月经血逆流或子宫腔积血出现痛经，也可发生子宫内膜异位症。子宫输卵管碘油造影、超声和磁共振成像检查有助于诊断。单角子宫不予处理。单角子宫伴无功能残角子宫不用处理，而功能性残角子宫确诊后，应予切除残角子宫及同侧输卵管。妊娠的残角子宫，若在早、中期妊娠时发现，应及时切除，避免子宫破裂；若在晚期妊娠时发现，则在剖宫产分娩后，切除残角子宫。
(四)双子宫(didelphic uterus)
为两侧米勒管未融合，各自发育形成两个子宫和两个子宫颈，也可为一侧子宫颈发育不良、缺如。双子宫可伴有阴道纵隔或斜隔。检查可触及子宫呈分叉状。子宫腔探查或子宫输卵管碘油造影可见两个子宫腔。一般不予处理。
(五)双角子宫与弓形子宫
双角子宫(bicornuate uterus)为两侧米勒管部分融合，形成两个子宫角独立但子宫腔相通的形态，通常为一个子宫颈，子宫底浆膜下陷的深度>1cm。根据中隔下陷是否达到子宫颈内口分为完全双角子宫和不全双角子宫，一般无症状。有时双角子宫月经量较多并伴有程度不等的痛经。检查可触及子宫底部有凹陷。超声、磁共振成像和子宫输卵管碘油造影等有助于诊断。一般不予处理。弓形子宫(arcuate uterus)指子宫底中间有一凹陷，浆膜内陷和子宫底肌层内突深度均<1cm，不足以诊断纵隔子宫。一般无症状，也与不良妊娠结局无关，不需要特殊处理。
(六)纵隔子宫(septate uterus)
是最常见的子宫畸形。分2类：①完全纵隔子宫：纵隔末端到达或超过子宫颈内口，外观似双子宫颈；②不全纵隔子宫：纵隔末端终止在内口以上水平。一般无症状。临床可表现为影响生育期女性的妊娠结局，包括反复流产、早产、胎膜早破等，其中以反复流产为最常见。经阴道超声检查是目前最常用的诊断方法，更推荐三维超声准确测量。超声影像表现为2个内膜回声区域，子宫底部无明显凹陷切迹或凹陷深度<1cm，且子宫腔内中隔长度以两侧输卵管开口连线为底，高度>1cm，且隔的夹角≤90°。目前证据不支持预防性切除子宫纵隔，如合并不良孕产史或不孕，可行手术治疗，经宫腔镜下子宫纵隔切除术为治疗的最佳方法，通常术后2个月便可妊娠。
四、输卵管发育异常
输卵管发育异常较罕见，为米勒管头端发育受阻所致。单纯的输卵管缺如几乎不存在，通常合并子宫体、子宫颈的发育异常，几乎均在因其他疾病手术时偶然发现。常见的类型有：①输卵管缺失或输卵管痕迹(rudimentary fallopian tube)；②输卵管发育不全；③副输卵管；④单侧或双侧双输卵管。
五、卵巢发育异常
包括：①卵巢未发育或发育不良：其中卵巢发育不良又称条索状卵巢(streak ovary)，通常见于性腺发育异常的患者；②异位卵巢或卵巢下降不良：卵巢形成后仍停留在原生殖腺嵴下降通道的不同位置，未下降至盆腔内，与附着于米勒管的引带密切相关；③副卵巢(supernumerary ovary)。
第二节 女性性发育异常
女性性发育异常(disorder of sex development, DSD)是一组疾病，这组疾病的患者在性染色体、性腺、外生殖器或性征方面存在一种或多种先天性异常或不一致。
【分类】
DSD的分类较为复杂，目前倾向于根据染色体核型分成3大类，即性染色体异常型DSD、46,XX型DSD和46,XY型DSD。
一、46,XY型DSD
1.性腺(睾丸)发育异常：(1)完全型性腺发育不全(Swyer综合征)；(2)部分型性腺发育不良(如SRY、SOX9、SF1、WT1、DHH、DMRT1、ATRX、ARX、WNT4或DAX1重复等)；(3)睾丸退化(testis regression)；(4)卵睾性DSD。
2.雄激素合成或作用障碍：(1)雄激素生物合成缺陷：a.LH受体突变(LHCGR)(如Leydig细胞发育不全或无发育)；b.Smith-Lemli-Opitz综合征(DHCR7)；c.类固醇合成急性调节蛋白(STAR)突变；d.胆固醇侧链裂解酶突变(CYP11A1)；e.3β-羟基甾体脱氢酶2缺乏(HSD3B2)；f.17-羟基甾体脱氢酶缺乏(HSD17B3)；g.5α-还原酶2缺乏(SRD5A2)。(2)雄激素作用缺陷：a.完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)；b.部分型雄激素不敏感综合征(PAIS)。
3.其他类别：(1)综合征相关的男性生殖道发育异常(如泄殖腔异常、Robinow综合征、Aarskog-Scott综合征、手-足-生殖器综合征、腘翼状赘肉综合征)；(2)米勒管永存综合征(AMH, AMHR2)；(3)与激素缺陷无关的(孤立的)尿道下裂(MAMLD1)；(4)先天性低促性腺激素性性腺功能减退；(5)隐睾症(INSL3, GREAT)；(6)环境影响。
二、46,XX型DSD
1.性腺(卵巢)发育障碍：(1)性腺发育不全；(2)卵睾性DSD；(3)睾丸性DSD(如SRY+、重复SOX9、RSPO1)。
2.雄激素过多：(1)胎儿肾上腺因素：a.21-羟化酶缺乏(CYP21A2)；b.11β-羟化酶缺乏(CYP11B1)；c.3β-羟基甾体脱氢酶2缺乏(HSD3B2)；d.细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)；e.糖皮质激素受体突变。(2)胎儿胎盘因素：a.芳香化酶缺乏(CYP19)；b.细胞色素P450氧化还原酶缺乏(POR)。(3)母体因素：a.男性化肿瘤(如黄体瘤)；b.外源性雄激素药物。
3.其他类别(如泄殖腔外翻等)。
三、性染色体异常型DSD
45,X(特纳综合征和变异)；47,XXY(Klinefelter综合征和变异)；45,X/46,XY(MGD、卵睾性DSD)；46,XX/46,XY(嵌合体、卵睾性DSD)。注：MGD(mixed gonadal dysgenesis)，混合性性腺发育不良。
【常见的临床病变】
根据第二性征与性染色体、性腺或生殖器的相符性，本节以第二性征的特点为特征，简要介绍部分性分化异常的常见病变。
1.第二性征发育正常的性发育异常：此类病变的性染色体核型为46,XX，第二性征发育、卵巢多为正常，但内生殖器发育异常。
2.第二性征发育不全的性发育异常：此组病变多为染色体异常，核型可为45,X、45,X的嵌合型或47,XXX等。
(1)特纳综合征(Turner syndrome)：最为常见的性发育异常，其染色体核型异常包括45,X、45,X的嵌合型(45,X/46,XX)、多种X染色体结构异常等。其主要病变为卵巢不发育伴有体格发育异常。临床表现为两眼间距宽、身材矮小(不足150cm)、蹼颈、盾状胸、肘外翻；第二性征不发育、子宫发育不良及原发性闭经。特纳综合征治疗原则为促进身高、刺激乳房与生殖器发育及预防骨质疏松。
(2)46,XY单纯性腺发育不全：又称Swyer综合征，分为完全型和部分型。染色体核型为46,XY。因原始性腺未能分化为睾丸，其既不分泌米勒管抑制因子(MIF)，也不产生雄激素，则米勒管不退化，发育出子宫和阴道，外阴亦为女型。患者主要表现为第二性征发育不全与原发性闭经。外阴阴道呈幼女型，子宫小，但通过激素补充治疗后可促使子宫发育并来月经；性腺为条索状或发育不良的睾丸，容易继发肿瘤，诊断明确后建议尽早切除。部分型46,XY单纯性腺发育不全患者可有外阴男性化的表现，可予以整形治疗。
3.女性男性化的性发育异常：此类患者染色体核型为46,XX，性腺为卵巢，内生殖器为子宫、输卵管、阴道，但胚胎或胎儿期暴露于过多的雄激素，故其外生殖器可有不同程度的男性化。外生殖器男性化程度取决于胚胎或胎儿暴露于雄激素的时期和雄激素剂量，轻者表现为后联合抬高，重者可为阴唇融合并阴蒂增大。雄激素过高的原因主要为先天性肾上腺皮质增生症和其他来源雄激素。
(1)先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia, CAH)：是一种常染色体隐性遗传病，胎儿合成皮质醇所必需的肾上腺皮质的几种酶缺陷，其中21-羟化酶缺陷(21-hydroxylase deficiency)最常见，占CAH总数的90%~95%。由于酶缺乏不能将17α-羟孕酮转化为皮质醇，皮质醇合成量减少，对下丘脑和垂体负反馈作用消失，导致垂体促肾上腺皮质激素分泌增加，刺激肾上腺增生，同时也刺激肾上腺皮质分泌大量的雄激素，致使女性胎儿外生殖器不同程度男性化。应尽早治疗单纯男性化型21-羟化酶缺陷。肾上腺皮质分泌过多的雄激素可加速骨骺愈合，因此治疗越晚，患者的最终身高越矮。另外，早治疗还可避免男性化体征加重。外阴发育异常可手术矫治。
(2)其他来源雄激素：孕妇于妊娠早期服用具有雄激素作用的药物，可致使女胎外生殖器男性化，但程度较轻，且在出生后至青春期月经来潮期间男性化不再加重；生殖内分泌激素均在正常范围。
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