摘要
生殖内分泌疾病是妇科常见疾病，通常由下丘脑·垂体-卵巢轴功能异常或靶器官功能异常引起，部分患者还与生殖器官先天性发育异常和遗传因素有关。
任何第二性征...
生殖内分泌疾病是妇科常见疾病，通常由下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常或靶器官功能异常引起，部分患者还与生殖器官先天性发育异常和遗传因素有关。
任何第二性征出现早于正常人群性发育年龄平均值的2个标准差称为性早熟(precocious puberty)。临床上，女童7.5岁前出现乳房发育或10岁前月经初潮可诊断为女性性早熟。
【病因及分类】
根据下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG)功能是否提前启动分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟。
1.中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP) 又称GnRH依赖性性早熟、完全性性早熟、真性性早熟。中枢性性早熟又分为特发性性早熟和继发性性早熟两类。由于下丘脑-垂体-性腺轴的过早启动，促进性征过早发育成熟。约占女童性早熟的80%。
(1)特发性性早熟：患儿经全面检查未能发现任何导致青春期发育提前的器质性原因，表现为第二性征进行性发育成熟。血中雌二醇和促性腺激素达到青春期水平。骨龄明显提前，身高和体重的增长明显较同龄儿童提前。由于青春期发育提前出现，较同龄儿童生长明显加速，但骨骺提前融合，最终身材矮小。
(2)继发性性早熟：继发于中枢神经系统异常和外周性性早熟。多种中枢神经系统疾病，下丘脑区的肿瘤，如神经胶质瘤、错构瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤等，以及非肿瘤性疾病如脑炎、脑膜炎、脑积水、头颅外伤等病变可导致或并发CPP。一些代谢性疾病，如原发性甲状腺功能减退时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素增多，不仅增加促甲状腺激素分泌，同时也增加促性腺激素分泌，导致性早熟。
2.外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP) 又称GnRH非依赖性性早熟、假性性早熟。其特征是促使性征提前发育的性激素并非由于下丘脑-垂体-性腺轴的启动，而是由性腺或肾上腺分泌过多的性激素或暴露于过多的外源性雌激素所致。同时还可能导致下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动，继之引发中枢性性早熟。
外周性性早熟又分为同性性早熟和异性性早熟两类。同性性早熟指提前发育的性征与本身性别一致，可由分泌雌激素的卵巢囊肿、卵巢肿瘤、肾上腺皮质瘤或长期暴露于外源性雌激素、McCune-Albright综合征等所致。异性性早熟可由分泌雄激素的疾病和肿瘤引起，与原性别相反，先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是女性异性性早熟的常见原因。
(1)卵巢囊肿：功能性卵巢囊肿是女孩外周性性早熟最常见病因，分泌一定量雌激素导致性早熟。
(2)卵巢肿瘤：一些分泌性激素的卵巢肿瘤可导致幼女性早熟，颗粒细胞瘤是最常见的类型，一般表现为同性性早熟；支持-间质细胞瘤、单纯性间质细胞瘤和性腺母细胞瘤可产生雄激素，导致异性性早熟。
(3)外源性性激素：如药物、食品、化妆品中含雌激素成分，儿童应用后可出现性早熟。
(4)McCune-Albright综合征：是由20号染色体上GNAS1基因激活突变引起的先天性疾病，临床表现为典型的三联征，即外周性性早熟、多发性骨纤维发育不良、皮肤咖啡牛奶斑。
3.不完全性性早熟 又称部分性性早熟、变异性青春发育。系指单独出现某一性征的提前发育，包括肾上腺功能早现、单纯阴毛早现、单纯乳房早发育和单纯性早初潮等，性征发育呈自限性。该类患者并不出现典型的生长加速和骨骼成熟，激素水平符合相应年龄。
【诊断与鉴别诊断】
需结合出现第二性征的年龄、病史、临床表现、生殖激素检测及影像学检查等综合诊断，诊断内容包括：明确同性或异性性早熟；明确中枢性、外周性或不完全性性早熟；确认具体病因。
1.病史 详细了解出生过程，有无产伤或窒息；幼年有无发热、抽搐和癫痫史；有无头部外伤手术史；了解性征发育的年龄和过程，并记录身高、体重增长情况；询问有无误服内分泌药物或接触含激素的物品或食品，有无头颅、卵巢和肾上腺等相关肿瘤。
2.体格检查 注意患儿的身高、体重、乳房和内外生殖器发育情况，盆腔和腹部检查注意有无包块。中枢性性早熟因生长高峰提前，身高、体重常超出同龄儿童2个标准差以上。外周性性早熟身高、体重基本与年龄相符。性发育情况可参照Tanner分期。全身检查时注意有无皮肤色斑以及甲状腺功能减退的体征，有无神经系统异常及男性化体征。
Tanner分期是用于评估青少年性发育成熟度的临床工具，将青春期发育分为五个阶段（Ⅰ-Ⅴ）。在女性中，分期依据乳房发育和阴毛分布：Ⅰ期为青春期前无发育，Ⅱ期乳房开始隆起（乳芽期）及稀疏阴毛出现，Ⅲ-Ⅳ期乳房和乳晕进一步增大、阴毛增密卷曲，Ⅴ期达到成人形态，伴随月经初潮完成于Ⅳ期左右。男性则以生殖器（睾丸、阴茎）和阴毛变化为标志：Ⅰ期无性征发育，Ⅱ期睾丸增大、阴囊变红薄，阴茎稍增长，阴毛初现；Ⅲ-Ⅳ期睾丸阴茎显著增大、阴毛浓密，Ⅴ期外生殖器发育成熟，阴毛呈倒三角分布。该分期结合身高突增等指标，帮助评估个体发育是否与年龄相符，为识别性早熟或延迟提供依据，需由专业医务人员综合评估。
3.辅助检查
(1)激素检测
1)血清生殖激素测定：LH升高是下丘脑-垂体-性腺轴启动的重要生化标志，呈脉冲式分泌，且受到日夜节律、不同Tanner分期等多种因素的影响，因此基础LH在诊断上的意义受限。
2)GnRH激发试验：当基础LH值不稳定时，可考虑行GnRH激发试验以确诊。①方法：使用GnRH 2.5μg/(kg·次)，最大剂量100μg/次，皮下或静脉注射，于注射后0、30、60、90分钟测定血清LH、FSH水平。②判断：激发峰值LH>5IU/L或LH峰/FSH峰>0.6，可诊断CPP。
3)TSH、T3、T4测定：有助于甲状腺功能的判断。
4)其他：疑似肾上腺病变时，应查血皮质醇、11-脱氧皮质醇、17α-羟孕酮等。
(2)骨骼发育指标的检测：包括骨龄、骨矿含量及骨密度检查。
(3)影像学检查：妇科和腹部超声以及头部CT、MRI可发现相关部位病变。女童妇科超声检测显示子宫长度3.4~4.0cm，卵巢容积1~3ml（卵巢容积=长×宽×厚×0.5233），并可见多个直径≥4mm的卵泡，提示青春期启动。
【治疗】
治疗原则为首先去除病因，控制和减缓第二性征发育的速度和成熟度，恢复相应年龄应有的心理行为，改善成年最终身高。
1.去除病因 若性早熟是由于中枢神经系统肿瘤、性腺肿瘤所致，可相应采用放射或手术治疗；若甲状腺功能减退应补充甲状腺素；若系接触含有激素的药品、食品、化妆品所致，应脱离接触。
2.期待治疗 用于性早熟进程缓慢，对成年身高影响不显著者；如骨龄虽然提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受影响者。青春发育是一个动态的过程，故需动态观察个体指标，暂不需治疗者应进行定期复查和评估。
3.药物治疗
(1)GnRH-a治疗：GnRH-a为治疗CPP的标准药物。
1)GnRH-a治疗指征：①快速进展型CPP：患儿骨骼成熟和性征发育加速显著，超过线性生长加快程度；②导致成年身高受损；③导致心理行为问题。
2)GnRH-a治疗方法：GnRH-a缓释剂的常规初始剂量是3.75mg，此后剂量80~100μg/(kg·4周)；或采用通用剂量3.75mg，每4周1次。停药应考虑身高的满意度，生活质量以及与同龄人同期性发育的需求，但尚缺乏相应固定的停药指征。GnRH-a治疗期间，应定期监测患者的性发育、身高增长速度和骨龄，以确定给药剂量及间隔是否恰当。
(2)甲状腺素替代治疗：可治疗甲状腺功能减退引起的性早熟。
(3)肾上腺皮质激素替代治疗：CAH者需要终身治疗。
4.心理学、健康学及性知识教育 性早熟的女孩出现与其年龄不符合的青春期发育后，会产生害羞或自卑心理，父母也会因此产生焦虑。必要的医学知识宣传教育有利于指导患儿及其父母积极治疗，改善预后，并防止心理问题的发生。另外，因为有排卵，性早熟女孩具有生育能力，应防止患儿有不正常的性行为或受外来暴力的伤害。
任何第二性征出现早于正常人群性发育年龄平均值的2个标准差称为性早熟(precocious puberty)。临床上，女童7.5岁前出现乳房发育或10岁前月经初潮可诊断为女性性早熟。
【病因及分类】
根据下丘脑-垂体-性腺轴(hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPG)功能是否提前启动分为中枢性性早熟、外周性性早熟和不完全性性早熟。
1.中枢性性早熟(central precocious puberty，CPP) 又称GnRH依赖性性早熟、完全性性早熟、真性性早熟。中枢性性早熟又分为特发性性早熟和继发性性早熟两类。由于下丘脑-垂体-性腺轴的过早启动，促进性征过早发育成熟。约占女童性早熟的80%。
(1)特发性性早熟：患儿经全面检查未能发现任何导致青春期发育提前的器质性原因，表现为第二性征进行性发育成熟。血中雌二醇和促性腺激素达到青春期水平。骨龄明显提前，身高和体重的增长明显较同龄儿童提前。由于青春期发育提前出现，较同龄儿童生长明显加速，但骨骺提前融合，最终身材矮小。
(2)继发性性早熟：继发于中枢神经系统异常和外周性性早熟。多种中枢神经系统疾病，下丘脑区的肿瘤，如神经胶质瘤、错构瘤、星形细胞瘤、颅咽管瘤等，以及非肿瘤性疾病如脑炎、脑膜炎、脑积水、头颅外伤等病变可导致或并发CPP。一些代谢性疾病，如原发性甲状腺功能减退时，下丘脑分泌促甲状腺激素释放激素增多，不仅增加促甲状腺激素分泌，同时也增加促性腺激素分泌，导致性早熟。
2.外周性性早熟(peripheral precocious puberty，PPP) 又称GnRH非依赖性性早熟、假性性早熟。其特征是促使性征提前发育的性激素并非由于下丘脑-垂体-性腺轴的启动，而是由性腺或肾上腺分泌过多的性激素或暴露于过多的外源性雌激素所致。同时还可能导致下丘脑-垂体-性腺轴的提前启动，继之引发中枢性性早熟。
外周性性早熟又分为同性性早熟和异性性早熟两类。同性性早熟指提前发育的性征与本身性别一致，可由分泌雌激素的卵巢囊肿、卵巢肿瘤、肾上腺皮质瘤或长期暴露于外源性雌激素、McCune-Albright综合征等所致。异性性早熟可由分泌雄激素的疾病和肿瘤引起，与原性别相反，先天性肾上腺皮质增生症(congenital adrenal hyperplasia，CAH)是女性异性性早熟的常见原因。
(1)卵巢囊肿：功能性卵巢囊肿是女孩外周性性早熟最常见病因，分泌一定量雌激素导致性早熟。
(2)卵巢肿瘤：一些分泌性激素的卵巢肿瘤可导致幼女性早熟，颗粒细胞瘤是最常见的类型，一般表现为同性性早熟；支持-间质细胞瘤、单纯性间质细胞瘤和性腺母细胞瘤可产生雄激素，导致异性性早熟。
(3)外源性性激素：如药物、食品、化妆品中含雌激素成分，儿童应用后可出现性早熟。
(4)McCune-Albright综合征：是由20号染色体上GNAS1基因激活突变引起的先天性疾病，临床表现为典型的三联征，即外周性性早熟、多发性骨纤维发育不良、皮肤咖啡牛奶斑。
3.不完全性性早熟 又称部分性性早熟、变异性青春发育。系指单独出现某一性征的提前发育，包括肾上腺功能早现、单纯阴毛早现、单纯乳房早发育和单纯性早初潮等，性征发育呈自限性。该类患者并不出现典型的生长加速和骨骼成熟，激素水平符合相应年龄。
【诊断与鉴别诊断】
需结合出现第二性征的年龄、病史、临床表现、生殖激素检测及影像学检查等综合诊断，诊断内容包括：明确同性或异性性早熟；明确中枢性、外周性或不完全性性早熟；确认具体病因。
1.病史 详细了解出生过程，有无产伤或窒息；幼年有无发热、抽搐和癫痫史；有无头部外伤手术史；了解性征发育的年龄和过程，并记录身高、体重增长情况；询问有无误服内分泌药物或接触含激素的物品或食品，有无头颅、卵巢和肾上腺等相关肿瘤。
2.体格检查 注意患儿的身高、体重、乳房和内外生殖器发育情况，盆腔和腹部检查注意有无包块。中枢性性早熟因生长高峰提前，身高、体重常超出同龄儿童2个标准差以上。外周性性早熟身高、体重基本与年龄相符。性发育情况可参照Tanner分期。全身检查时注意有无皮肤色斑以及甲状腺功能减退的体征，有无神经系统异常及男性化体征。
Tanner分期是用于评估青少年性发育成熟度的临床工具，将青春期发育分为五个阶段（Ⅰ-Ⅴ）。在女性中，分期依据乳房发育和阴毛分布：Ⅰ期为青春期前无发育，Ⅱ期乳房开始隆起（乳芽期）及稀疏阴毛出现，Ⅲ-Ⅳ期乳房和乳晕进一步增大、阴毛增密卷曲，Ⅴ期达到成人形态，伴随月经初潮完成于Ⅳ期左右。男性则以生殖器（睾丸、阴茎）和阴毛变化为标志：Ⅰ期无性征发育，Ⅱ期睾丸增大、阴囊变红薄，阴茎稍增长，阴毛初现；Ⅲ-Ⅳ期睾丸阴茎显著增大、阴毛浓密，Ⅴ期外生殖器发育成熟，阴毛呈倒三角分布。该分期结合身高突增等指标，帮助评估个体发育是否与年龄相符，为识别性早熟或延迟提供依据，需由专业医务人员综合评估。
3.辅助检查
(1)激素检测
1)血清生殖激素测定：LH升高是下丘脑-垂体-性腺轴启动的重要生化标志，呈脉冲式分泌，且受到日夜节律、不同Tanner分期等多种因素的影响，因此基础LH在诊断上的意义受限。
2)GnRH激发试验：当基础LH值不稳定时，可考虑行GnRH激发试验以确诊。①方法：使用GnRH 2.5μg/(kg·次)，最大剂量100μg/次，皮下或静脉注射，于注射后0、30、60、90分钟测定血清LH、FSH水平。②判断：激发峰值LH>5IU/L或LH峰/FSH峰>0.6，可诊断CPP。
3)TSH、T3、T4测定：有助于甲状腺功能的判断。
4)其他：疑似肾上腺病变时，应查血皮质醇、11-脱氧皮质醇、17α-羟孕酮等。
(2)骨骼发育指标的检测：包括骨龄、骨矿含量及骨密度检查。
(3)影像学检查：妇科和腹部超声以及头部CT、MRI可发现相关部位病变。女童妇科超声检测显示子宫长度3.4~4.0cm，卵巢容积1~3ml（卵巢容积=长×宽×厚×0.5233），并可见多个直径≥4mm的卵泡，提示青春期启动。
【治疗】
治疗原则为首先去除病因，控制和减缓第二性征发育的速度和成熟度，恢复相应年龄应有的心理行为，改善成年最终身高。
1.去除病因 若性早熟是由于中枢神经系统肿瘤、性腺肿瘤所致，可相应采用放射或手术治疗；若甲状腺功能减退应补充甲状腺素；若系接触含有激素的药品、食品、化妆品所致，应脱离接触。
2.期待治疗 用于性早熟进程缓慢，对成年身高影响不显著者；如骨龄虽然提前，但身高生长速度亦快，预测成年身高不受影响者。青春发育是一个动态的过程，故需动态观察个体指标，暂不需治疗者应进行定期复查和评估。
3.药物治疗
(1)GnRH-a治疗：GnRH-a为治疗CPP的标准药物。
1)GnRH-a治疗指征：①快速进展型CPP：患儿骨骼成熟和性征发育加速显著，超过线性生长加快程度；②导致成年身高受损；③导致心理行为问题。
2)GnRH-a治疗方法：GnRH-a缓释剂的常规初始剂量是3.75mg，此后剂量80~100μg/(kg·4周)；或采用通用剂量3.75mg，每4周1次。停药应考虑身高的满意度，生活质量以及与同龄人同期性发育的需求，但尚缺乏相应固定的停药指征。GnRH-a治疗期间，应定期监测患者的性发育、身高增长速度和骨龄，以确定给药剂量及间隔是否恰当。
(2)甲状腺素替代治疗：可治疗甲状腺功能减退引起的性早熟。
(3)肾上腺皮质激素替代治疗：CAH者需要终身治疗。
4.心理学、健康学及性知识教育 性早熟的女孩出现与其年龄不符合的青春期发育后，会产生害羞或自卑心理，父母也会因此产生焦虑。必要的医学知识宣传教育有利于指导患儿及其父母积极治疗，改善预后，并防止心理问题的发生。另外，因为有排卵，性早熟女孩具有生育能力，应防止患儿有不正常的性行为或受外来暴力的伤害。
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