摘要
早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)指女性在40岁以前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、生育力降低、卵泡刺激...
早发性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency，POI)指女性在40岁以前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、生育力降低、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)水平升高、雌激素水平波动性下降。患病率约为3.5%，有增加趋势，报道的患病率可能低于实际患病率。
女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，POI是卵巢功能减退至一定阶段所发生的疾病状态，与之相关的另外两个疾病状态分别是卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)和卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)。DOR指卵巢内卵母细胞的数量减少和/或质量下降，伴抗米勒管激素水平降低、窦状卵泡计数减少、FSH升高，表现为生育能力下降，但不强调年龄、病因和月经改变。POF指女性40岁以前出现闭经，FSH>40IU/L和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段。
【病因】
POI是一种临床表现高度异质性、病因混杂的疾病。任何影响卵子发生和卵泡发育，导致卵泡池过小、卵泡激活和发育异常，或卵泡闭锁、耗竭加速的情况均可能导致卵巢储备下降，引发POI。其发病机制涉及多种因素，主要包括以下几种。
1.遗传因素 占POI病因的30%~35%，包括染色体异常和基因突变。POI患者染色体数目和/或结构异常发生率为10%~15%，基因突变率约为20%。原发性闭经患者遗传缺陷率高于继发性闭经患者。
(1)X染色体异常及相关基因变异：X染色体异常约占异常染色体核型的94%，常见的异常核型包括X染色体末端缺失、45,X0及其嵌合型，绝大多数属于Turner综合征相关核型。位于X染色体的POI致病基因包括BMP15、DIAPH2、FMR1等。
(2)常染色体异常及相关基因变异：常染色体异常见于约2%的患者，主要异常核型为常染色体与X染色体的相互易位。位于常染色体的POI致病基因包括减数分裂和DNA损伤修复相关基因、卵泡发育相关基因、生殖内分泌功能相关基因等。但多数致病基因在POI患者中的突变携带率不超过5%，单个基因的临床诊断价值有限。除单基因突变致病外，目前POI的多基因致病模式也受到越来越多的关注。
(3)综合征型POI的相关基因异常：一些遗传性综合征以POI为临床表现之一，如睑裂狭小、上睑下垂、倒转型内眦赘皮综合征(BPES)、Perrault综合征、脑白质发育不良等。综合征型POI的致病基因包括FOXL2、HARS2、EIF2B2等。突变携带者的临床表现异质性高，多数机制尚不明确。
目前有23个基因被在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)命名为POF基因，其中NOBOX(POF5)、FIGLA(POF6)、ERCC6(POF11)、MSH5(POF13)、BNC1(POF16)、XRCC2(POF17)、C14orf39(POF18)由中国学者首次发现。
2.医源性因素 约占POI病因的10%。近年来随着医疗手段的改善，各种恶性肿瘤及其他恶性疾病患者的生存率和治愈率显著提升，因此，盆腔手术、放疗和化疗导致的卵巢功能不全发生率亦增加。手术可引起卵巢组织缺损或局部炎症，放疗、化疗可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能。
3.免疫因素 自身免疫失调可能造成卵巢功能损伤，约占POI病因的15%。自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。
4.环境及其他因素 吸烟或被动吸烟，长期服用性腺毒性药物，环境中毒物、内分泌干扰物，如有机溶剂、杀虫剂、塑化剂、工业化学制剂等也可能损伤卵巢功能。
5.特发性POI 仍有近半数的POI患者病因尚不明确，属于特发性POI。
【临床表现】
1.症状
(1)月经改变：POI可表现为原发性闭经或继发性闭经，后者在临床上更为常见，从卵巢储备功能减退至功能衰竭，患者经历数年不等的过渡期，可先后出现月经频发或稀发、经量减少、闭经，或月经规律者突然闭经，或停服避孕药、终止妊娠后无月经来潮。
(2)雌激素水平低下表现：原发性闭经患者表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性闭经患者可出现不同程度的潮热出汗，生殖道干涩、灼热感，性欲减退，骨质疏松，情绪和认知功能改变，心血管症状等；其中，医源性损伤导致POI患者的围绝经期症状尤为明显。
(3)生育力降低或不孕：生育力显著下降；在卵巢储备减退的初期，由于偶发排卵，仍有5%~10%自然妊娠的可能，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。
(4)其他：因病因而异，如Turner综合征患者可伴发心血管系统发育缺陷、智力障碍等异常；某些综合征型POI患者可表现为睑裂狭小、听力丧失等。
2.体征 原发性闭经患者常伴性器官和第二性征发育不良、体态发育和身高异常；继发性闭经患者有乳房萎缩、阴毛和/或腋毛脱落、外阴阴道萎缩等。
【辅助检查】
1.基础内分泌测定 在月经周期的第2~4日，或闭经时随机血检测，2次检测间隔4周，至少2次血清基础FSH>25IU/L；基础雌二醇水平因疾病初期卵泡的无序生长而升高(>50pg/ml)，继而降低(<5pg/ml)。
2.超声检查 双侧卵巢体积较正常明显缩小，无窦状卵泡可见，或双侧窦状卵泡计数(antral follicle count，AFC)<5枚，连续监测未见优势卵泡发育；极少部分患者可见间歇性卵泡发育及排卵。
3.血清AMH测定 血清AMH≤1.1ng/ml。
4.遗传、免疫相关检测 染色体核型分析，必要时行基因突变检测，同时可行甲状腺功能、肾上腺抗体检测等。
【诊断】
根据症状、体征，结合辅助检查作出诊断。
1.诊断标准 ①年龄<40岁；②月经稀发或停经至少4个月；③至少2次血清基础FSH>25IU/L(间隔>4周)。亚临床期POI：FSH 15~25IU/L，属高危人群。
2.病因诊断 结合病史、家族史、既往史、染色体及其他辅助检查结果进行遗传性、免疫性、医源性等病因学诊断。
【鉴别诊断】
需与卵巢抵抗综合征、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、功能性下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征等相鉴别。
【处理】
1.心理及生活方式干预 缓解心理压力，健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度降低者。
2.生育咨询 有POI或者早绝经家族史或携带POI相关遗传变异的女性建议尽早生育，或适时进行生育力保存。POI遗传学机制的研究发现为高风险女性的早期识别和干预提供了依据。
3.治疗 多数POI患者的发病机制尚不明确，目前仍无有效的治疗方法恢复卵巢功能。
(1)激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)：不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松症起一级预防作用。若无禁忌证，POI女性均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠概率，有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用复方短效口服避孕药；有生育要求的女性则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。
1)原发性POI：从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，可考虑从11~12岁开始小剂量(成人剂量的1/8~1/4)补充雌激素，必要时可联合生长激素，促进身高生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年，每6个月1次逐渐增加雌激素剂量，直至成人用量。子宫发育后，根据子宫内膜增殖程度或出现阴道流血，开始定期加用孕激素或改用雌孕激素序贯周期疗法以保护子宫内膜。
2)继发性POI：需长期用药。应遵循以下原则：①用药时机：在无禁忌证、评估慎用证的基础上，尽早开始HRT；②持续时间：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，之后可参考绝经后激素治疗方案继续进行；③药物剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整；④方案：有子宫的POI女性雌激素治疗时应添加孕激素，没有子宫或已切除子宫者可单用雌激素；⑤药物：POI患者需要长期HRT，应选用天然或接近天然的雌孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的潜在影响；⑥随访：需每年定期随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副作用，必要时调整用药方案、剂量、药物、剂型。
(2)远期健康及并发症管理：POI女性发生骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍的风险增加，通过健康生活方式可减少POI带来的不良影响，包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体重等。存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂。携带DNA损伤相关基因突变的POI患者建议长期随访肿瘤发生风险。
(3)生育相关的管理
1)辅助生殖技术治疗：赠卵体外受精-胚胎移植是POI患者解决生育问题的可选途径，妊娠率可达50%以上。亚临床期患者可尝试自卵体外受精-胚胎移植，但妊娠率低。目前尚无最佳用药方案。合并Turner综合征的POI患者，应首先接受全面的心血管系统检查，排除妊娠禁忌。
2)生育力保存：主要针对POI高风险人群或接受损伤卵巢功能治疗的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议采取适当的生育力保存方法，包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素激动剂等。胚胎冷冻是成年已婚女性首选的生育力保存方法。目前POI高风险女性接受卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻后均有活产报道，但仍存在生育力保存意识不足、冷冻后卵母细胞发育潜能不确切等问题有待解决。
女性卵巢功能减退是一个逐渐进展的过程，POI是卵巢功能减退至一定阶段所发生的疾病状态，与之相关的另外两个疾病状态分别是卵巢储备功能减退(diminished ovarian reserve，DOR)和卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)。DOR指卵巢内卵母细胞的数量减少和/或质量下降，伴抗米勒管激素水平降低、窦状卵泡计数减少、FSH升高，表现为生育能力下降，但不强调年龄、病因和月经改变。POF指女性40岁以前出现闭经，FSH>40IU/L和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，是POI的终末阶段。
【病因】
POI是一种临床表现高度异质性、病因混杂的疾病。任何影响卵子发生和卵泡发育，导致卵泡池过小、卵泡激活和发育异常，或卵泡闭锁、耗竭加速的情况均可能导致卵巢储备下降，引发POI。其发病机制涉及多种因素，主要包括以下几种。
1.遗传因素 占POI病因的30%~35%，包括染色体异常和基因突变。POI患者染色体数目和/或结构异常发生率为10%~15%，基因突变率约为20%。原发性闭经患者遗传缺陷率高于继发性闭经患者。
(1)X染色体异常及相关基因变异：X染色体异常约占异常染色体核型的94%，常见的异常核型包括X染色体末端缺失、45,X0及其嵌合型，绝大多数属于Turner综合征相关核型。位于X染色体的POI致病基因包括BMP15、DIAPH2、FMR1等。
(2)常染色体异常及相关基因变异：常染色体异常见于约2%的患者，主要异常核型为常染色体与X染色体的相互易位。位于常染色体的POI致病基因包括减数分裂和DNA损伤修复相关基因、卵泡发育相关基因、生殖内分泌功能相关基因等。但多数致病基因在POI患者中的突变携带率不超过5%，单个基因的临床诊断价值有限。除单基因突变致病外，目前POI的多基因致病模式也受到越来越多的关注。
(3)综合征型POI的相关基因异常：一些遗传性综合征以POI为临床表现之一，如睑裂狭小、上睑下垂、倒转型内眦赘皮综合征(BPES)、Perrault综合征、脑白质发育不良等。综合征型POI的致病基因包括FOXL2、HARS2、EIF2B2等。突变携带者的临床表现异质性高，多数机制尚不明确。
目前有23个基因被在线人类孟德尔遗传(Online Mendelian Inheritance in Man，OMIM)命名为POF基因，其中NOBOX(POF5)、FIGLA(POF6)、ERCC6(POF11)、MSH5(POF13)、BNC1(POF16)、XRCC2(POF17)、C14orf39(POF18)由中国学者首次发现。
2.医源性因素 约占POI病因的10%。近年来随着医疗手段的改善，各种恶性肿瘤及其他恶性疾病患者的生存率和治愈率显著提升，因此，盆腔手术、放疗和化疗导致的卵巢功能不全发生率亦增加。手术可引起卵巢组织缺损或局部炎症，放疗、化疗可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能。
3.免疫因素 自身免疫失调可能造成卵巢功能损伤，约占POI病因的15%。自身免疫性甲状腺疾病、Addison病与POI的关系最为密切。
4.环境及其他因素 吸烟或被动吸烟，长期服用性腺毒性药物，环境中毒物、内分泌干扰物，如有机溶剂、杀虫剂、塑化剂、工业化学制剂等也可能损伤卵巢功能。
5.特发性POI 仍有近半数的POI患者病因尚不明确，属于特发性POI。
【临床表现】
1.症状
(1)月经改变：POI可表现为原发性闭经或继发性闭经，后者在临床上更为常见，从卵巢储备功能减退至功能衰竭，患者经历数年不等的过渡期，可先后出现月经频发或稀发、经量减少、闭经，或月经规律者突然闭经，或停服避孕药、终止妊娠后无月经来潮。
(2)雌激素水平低下表现：原发性闭经患者表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性闭经患者可出现不同程度的潮热出汗，生殖道干涩、灼热感，性欲减退，骨质疏松，情绪和认知功能改变，心血管症状等；其中，医源性损伤导致POI患者的围绝经期症状尤为明显。
(3)生育力降低或不孕：生育力显著下降；在卵巢储备减退的初期，由于偶发排卵，仍有5%~10%自然妊娠的可能，但自然流产和胎儿染色体异常的风险增加。
(4)其他：因病因而异，如Turner综合征患者可伴发心血管系统发育缺陷、智力障碍等异常；某些综合征型POI患者可表现为睑裂狭小、听力丧失等。
2.体征 原发性闭经患者常伴性器官和第二性征发育不良、体态发育和身高异常；继发性闭经患者有乳房萎缩、阴毛和/或腋毛脱落、外阴阴道萎缩等。
【辅助检查】
1.基础内分泌测定 在月经周期的第2~4日，或闭经时随机血检测，2次检测间隔4周，至少2次血清基础FSH>25IU/L；基础雌二醇水平因疾病初期卵泡的无序生长而升高(>50pg/ml)，继而降低(<5pg/ml)。
2.超声检查 双侧卵巢体积较正常明显缩小，无窦状卵泡可见，或双侧窦状卵泡计数(antral follicle count，AFC)<5枚，连续监测未见优势卵泡发育；极少部分患者可见间歇性卵泡发育及排卵。
3.血清AMH测定 血清AMH≤1.1ng/ml。
4.遗传、免疫相关检测 染色体核型分析，必要时行基因突变检测，同时可行甲状腺功能、肾上腺抗体检测等。
【诊断】
根据症状、体征，结合辅助检查作出诊断。
1.诊断标准 ①年龄<40岁；②月经稀发或停经至少4个月；③至少2次血清基础FSH>25IU/L(间隔>4周)。亚临床期POI：FSH 15~25IU/L，属高危人群。
2.病因诊断 结合病史、家族史、既往史、染色体及其他辅助检查结果进行遗传性、免疫性、医源性等病因学诊断。
【鉴别诊断】
需与卵巢抵抗综合征、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman综合征、功能性下丘脑性闭经、多囊卵巢综合征等相鉴别。
【处理】
1.心理及生活方式干预 缓解心理压力，健康饮食、规律运动、戒烟，避免生殖毒性物质的接触。适当补充钙剂及维生素D，尤其是已出现骨密度降低者。
2.生育咨询 有POI或者早绝经家族史或携带POI相关遗传变异的女性建议尽早生育，或适时进行生育力保存。POI遗传学机制的研究发现为高风险女性的早期识别和干预提供了依据。
3.治疗 多数POI患者的发病机制尚不明确，目前仍无有效的治疗方法恢复卵巢功能。
(1)激素补充治疗(hormone replacement therapy，HRT)：不仅可以缓解低雌激素症状，而且对心血管疾病和骨质疏松症起一级预防作用。若无禁忌证，POI女性均应给予HRT。由于诊断POI后仍有妊娠概率，有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用复方短效口服避孕药；有生育要求的女性则应用天然雌激素和孕激素补充治疗。
1)原发性POI：从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗。因大剂量雌激素可加速骨骼成熟，影响身高，可考虑从11~12岁开始小剂量(成人剂量的1/8~1/4)补充雌激素，必要时可联合生长激素，促进身高生长。根据骨龄和身高的变化，在2~4年，每6个月1次逐渐增加雌激素剂量，直至成人用量。子宫发育后，根据子宫内膜增殖程度或出现阴道流血，开始定期加用孕激素或改用雌孕激素序贯周期疗法以保护子宫内膜。
2)继发性POI：需长期用药。应遵循以下原则：①用药时机：在无禁忌证、评估慎用证的基础上，尽早开始HRT；②持续时间：鼓励持续治疗至平均自然绝经年龄，之后可参考绝经后激素治疗方案继续进行；③药物剂量：使用标准剂量，不强调小剂量，根据需求适当调整；④方案：有子宫的POI女性雌激素治疗时应添加孕激素，没有子宫或已切除子宫者可单用雌激素；⑤药物：POI患者需要长期HRT，应选用天然或接近天然的雌孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的潜在影响；⑥随访：需每年定期随诊，以了解患者用药的依从性、满意度、副作用，必要时调整用药方案、剂量、药物、剂型。
(2)远期健康及并发症管理：POI女性发生骨质疏松、心血管疾病、认知功能障碍的风险增加，通过健康生活方式可减少POI带来的不良影响，包括负重运动、避免吸烟以及维持正常体重等。存在阴道干涩不适等泌尿生殖系统症状及性交困难者，可局部使用雌激素或阴道润滑剂。携带DNA损伤相关基因突变的POI患者建议长期随访肿瘤发生风险。
(3)生育相关的管理
1)辅助生殖技术治疗：赠卵体外受精-胚胎移植是POI患者解决生育问题的可选途径，妊娠率可达50%以上。亚临床期患者可尝试自卵体外受精-胚胎移植，但妊娠率低。目前尚无最佳用药方案。合并Turner综合征的POI患者，应首先接受全面的心血管系统检查，排除妊娠禁忌。
2)生育力保存：主要针对POI高风险人群或接受损伤卵巢功能治疗的女性。根据患者意愿、年龄和婚姻情况，建议采取适当的生育力保存方法，包括胚胎冷冻、卵母细胞冷冻、卵巢组织冷冻、促性腺激素释放激素激动剂等。胚胎冷冻是成年已婚女性首选的生育力保存方法。目前POI高风险女性接受卵母细胞冷冻和卵巢组织冷冻后均有活产报道，但仍存在生育力保存意识不足、冷冻后卵母细胞发育潜能不确切等问题有待解决。
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