摘要
川崎病（Kawasaki disease，KD）于1967年由日本川崎富作首先报道，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），约20%未经治疗的患儿发生冠状动脉病...
川崎病（Kawasaki disease，KD）于1967年由日本川崎富作首先报道，又称为皮肤黏膜淋巴结综合征（mucocutaneous lymphnode syndrome，MCLS），约20%未经治疗的患儿发生冠状动脉病变。自1970年以来，世界各国均有发生，以亚裔人群发病率为高。本病呈散发或小流行，四季均可发病。发病年龄以婴幼儿多见，5岁以下＞85%，男女发病比例为（1.5～2.0）∶1。最新流行病学调查显示，川崎病发病率在多个国家和地区呈现上升趋势。以5岁以下儿童为基数，日本川崎病发病率从1970年的10.1/10万增加到2018年的359/10万；韩国从2000年的73.7/10万增加到2014年的194.7/10万；中国上海地区从1998年的16.8/10万增加到2017年的104.6/10万。
【病因和发病机制】
1.病因 病因不明。流行病学资料提示环境因素以及多种病原如立克次体、葡萄球菌、链球菌、反转录病毒、支原体感染等可能为其病因，但均未能证实；同时存在遗传易感性。
2.发病机制 发病机制尚不清楚。一般认为，致病因子触发机体异常免疫反应，导致急性全身性中小血管炎。急性期主要为免疫紊乱，T细胞异常活化，激活B细胞，产生大量炎症因子如白介素、肿瘤坏死因子α以及抗内皮细胞自身抗体，导致血管炎症损伤。研究表明，某些病原体如金黄色葡萄球菌和A组链球菌作为超抗原激活T细胞和B细胞强烈的免疫反应，可造成川崎病患儿血管壁损伤；在川崎病患儿的血管病变组织中存在大量浸润的产IgA浆细胞、单核/巨噬细胞和CD8+T细胞。与免疫异常相关的遗传易感性在川崎病发生发展中可能也发挥重要的作用。
【病理】
本病病理变化为全身性血管炎，易累及冠状动脉，病理特征包括以下三种相互关联的血管病变。
①急性自限性坏死性动脉炎：起止于病程最初2周，以中性粒细胞炎症为主，依次破坏内皮、内膜、内弹力层、中膜、外弹力层和外膜，形成囊状动脉瘤。
②亚急性/慢性动脉炎：发生于病程最初2周内，持续数月至数年，以小淋巴细胞炎症为主，血管炎自外膜/血管周围组织开始，损伤血管壁，进展到管腔。炎症轻者，血管壁破坏不明显；炎症严重者，可进行性扩张形成囊状动脉瘤。
③管腔内肌成纤维细胞增殖：与亚急性/慢性动脉炎相互交织，持续数月至数年，内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞增生，呈环形对称性，导致不同程度管腔狭窄。
冠状动脉病变通常表现为不同程度的动脉瘤形成。
本病的病理演变过程通常可分为下列四期。
急性期：1～11天，表现为微血管炎和小血管炎，动脉周围炎，中动脉、大动脉内膜炎。炎症可累及心内膜、心肌间质及心包。
亚急性期：11～21天，表现为中动脉，特别是冠状动脉全层血管炎，动脉壁弹力纤维和肌层断裂，可形成动脉瘤和血栓。微血管炎和心脏炎减轻。
恢复期：21～60天，血管炎减轻，冠状动脉病变可逐渐恢复，但可出现内膜增厚、纤维增生、血栓和肉芽形成，冠脉狭窄、阻塞。
慢性期：病程60天后，可迁延数年，部分冠脉病变可逐渐愈合，但一些持续进展，中动脉内膜增厚、瘢痕形成，晚期可出现缺血性心脏病。
【临床表现】
1.主要表现
（1）发热：体温可达39～40℃，持续7～14天或更长，呈稽留热或弛张热型，抗生素治疗无效。
（2）四肢末梢改变：急性期出现手掌、足底潮红和硬性水肿，有时伴有疼痛；2～3周手指和脚趾出现从甲周开始的脱皮（膜状脱皮），并可能延伸到手掌和脚底；在病程1～2个月，指甲上可出现深的横槽（Beau’s lines）或脱甲现象。
（3）皮疹或卡疤红肿：通常在发热后5天内出现，广泛分布，主要累及躯干和四肢，呈斑丘疹、猩红热样和多形性红斑样皮疹，而荨麻疹或小脓疱疹较少见；常有会阴部潮红、皮疹和脱皮。卡疤红肿是指原卡介苗接种处急性炎症，是川崎病的一项相对特异的早期表现。
（4）球结膜充血：发热后不久患儿可出现双侧球结膜非渗出性充血，通常不累及边缘和虹膜周围的无血管区；发热第1周，裂隙灯检查常可见到前葡萄膜炎；偶有结膜下出血及点状角膜炎。
（5）口唇及口腔表现：口唇红、干燥、皲裂、脱皮和出血；口咽黏膜弥漫性充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌。
（6）颈淋巴结肿大：通常为单侧，直径≥1.5cm，表面不红，无化脓，可有触痛，大多局限于颈前三角。
2.心脏表现 于病程第1～6周可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。冠状动脉病变多发生于病程第2～4周，但也可发生于恢复期。2岁以下的男孩，血沉明显增快，血小板、C反应蛋白明显升高是冠状动脉病变的高危因素。少数可发生心肌梗死、冠状动脉瘤破裂和严重心律失常，甚至猝死。
3.其他 本病可累及各个器官，有时候甚至是首发症状，表现为间质性肺炎、无菌性脑膜炎、消化系统症状（腹痛、呕吐、腹泻、麻痹性肠梗阻、肝大、黄疸等）、关节痛和关节炎、无菌性脓尿等。
【辅助检查】
1.实验室检查
（1）血常规：白细胞计数升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白降低；血小板通常在病程第2周增高，第3周达高峰，4～6周恢复正常。
（2）尿常规及尿培养：尿白细胞增多但培养阴性。
（3）急性期反应物：C反应蛋白、血清淀粉样蛋白升高，血沉增快。
（4）血生化：可有转氨酶、总胆红素、肌酸肌酶及心肌同工酶升高；白蛋白和血钠降低。
（5）免疫学及炎性因子：IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子α升高。血清IgG、IgM、IgA、IgE和血液循环免疫复合物升高；总补体和C3正常或增高。
（6）其他：血浆脑钠肽或N端脑钠肽前体升高；可有PCT、血清铁蛋白、血浆二聚体升高等。
2.心电图 早期为非特异性ST-T变化；心包炎时可有广泛ST段抬高和低电压；心肌梗死时ST段明显抬高、T波倒置及异常Q波。可有心律失常。
3.胸部平片 可示肺部纹理增多、模糊或有片状阴影，心影可扩大。
4.超声检查 可显示肝脏肿大、胆囊壁水肿、胆囊增大、腹部淋巴结肿大、腹腔积液等，颈部淋巴结肿大，颈部、腋部、腹股沟等处动脉瘤形成。
5.超声心动图 急性期可见心包积液，左室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣反流；可观察冠状动脉病变情况，如冠状动脉扩张或冠状动脉脉瘤的部位、大小、数目和形态；巨大冠状动脉瘤内有时可见血栓形成。
6.冠状动脉造影 可全面观察、评估冠状动脉病变程度。如超声检查有多发性冠状动脉瘤、疑有冠状动脉狭窄或心电图有心肌缺血表现者，应进行冠状动脉造影。
7.多层螺旋CT血管成像 在检测冠状动脉狭窄、血栓形成、血管钙化方面明显优于超声心动图，可部分取代传统的冠状动脉造影。
8.磁共振 可评估心肌炎症以及冠状动脉病变导致的心肌缺血情况。全身血管磁共振造影检查可观察其他体动脉瘤形成，对于鉴别大动脉炎或结节性动脉炎有一定价值。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 川崎病为临床综合征，需排除其他疾病，诊断主要依靠临床表现并结合实验室检查，包括完全性川崎病和不完全性川崎病两种类型。
完全性川崎病的诊断：发热，并具有以下至少4项主要临床特征。①双侧球结膜充血；②口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；③皮疹（包括单独出现的卡疤红肿）；④四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；⑤非化脓性颈部淋巴结肿大。
不完全性川崎病的诊断：如果发热≥5天，但主要临床特征＜4项，则需要结合血沉、C反应蛋白等实验室检查和超声心动图综合评估是否为不完全性川崎病，有时需要在病程观察中才能做出诊断。
2.鉴别诊断 本病需与渗出性多形性红斑、全身型幼年型特发性关节炎、药物超敏反应、败血症、EB病毒感染、猩红热等发热出疹性疾病相鉴别。
【治疗】
急性期治疗的目标是减轻并终止全身炎症反应，预防冠状动脉病变的发生发展，并防止冠状动脉血栓形成。因此，一旦明确诊断，应尽快给予治疗。
1.阿司匹林 每天30～50mg/kg，分3次服用，退热48～72小时，复查炎性指标（血白细胞及C反应蛋白）恢复正常，阿司匹林减至小剂量3～5mg/kg顿服，发挥抗血小板聚集作用。对于无冠状动脉病变或急性期冠状动脉轻度扩张但30天内恢复正常者，持续应用至病程2～3个月。对于存在冠状动脉后遗症者，需要根据冠状动脉病变风险分级给予相应治疗和随访管理。对于不适合使用阿司匹林者，可选用双嘧达莫或氯吡格雷口服。
2.静脉输注免疫球蛋白（IVIG） 剂量为1～2g/kg，推荐剂量为2g/kg，于8～12小时静脉缓慢输入，宜于发病早期（10天以内）应用，可迅速退热，预防冠状动脉病变发生。IVIG治疗结束后36小时，体温仍高于38℃；或用药后2周内（多发生在2～7天）再次发热，并出现至少一项川崎病主要临床表现者，排除其他可能导致发热的原因后，称为IVIG无应答。针对IVIG无应答的治疗称为挽救治疗（rescue therapy），包括重复使用1次IVIG，或选择使用糖皮质激素、英夫利昔等。由于IVIG中的特异性抗病毒抗体可能会干扰活病毒疫苗的免疫应答，故使用2g/kg IVIG的患儿，9个月内不宜接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗。
3.糖皮质激素 因可能促进血栓形成，增加发生冠状动脉病变及冠状动脉瘤的风险，影响冠状动脉病变的修复，故不宜单独应用。针对IVIG治疗无效，或存在IVIG无应答风险的患儿可考虑早期使用糖皮质激素。
4.其他治疗
（1）抗血小板聚集：没有冠状动脉病变者，一般应用小剂量抗血小板药物3个月；对于有冠状动脉病变者，应持续服用小剂量抗血小板药物；冠状动脉病变严重者，须联合应用阿司匹林、双嘧达莫或氯吡格雷。
（2）抗凝治疗：有巨大冠状动脉瘤形成、心肌梗死病史、急性血栓形成者，须进行抗凝治疗或溶栓治疗，选用低分子量肝素、华法林等。
（3）手术：严重的冠状动脉病变需要进行冠状动脉旁路移植术或经导管介入手术。
（4）其他治疗：根据病情给予对症及支持疗法，如补充液体、保护肝脏、保护心功能、控制心力衰竭、纠正心律失常等。
【预后】
川崎病多数预后良好。再发率大约1%～3%。无冠状动脉病变患儿于出院后1、3、6、12个月及5年进行一次全面检查（包括体格检查、心电图和超声心动图等）。尽管部分小型、中型冠状动脉瘤可在2年内消退，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常；而巨大冠状动脉瘤可致血栓形成、管腔狭窄。因此，这部分患者需要长期随访管理，定期评估心肌缺血、心功能状况，并进行运动、营养指导。
【病因和发病机制】
1.病因 病因不明。流行病学资料提示环境因素以及多种病原如立克次体、葡萄球菌、链球菌、反转录病毒、支原体感染等可能为其病因，但均未能证实；同时存在遗传易感性。
2.发病机制 发病机制尚不清楚。一般认为，致病因子触发机体异常免疫反应，导致急性全身性中小血管炎。急性期主要为免疫紊乱，T细胞异常活化，激活B细胞，产生大量炎症因子如白介素、肿瘤坏死因子α以及抗内皮细胞自身抗体，导致血管炎症损伤。研究表明，某些病原体如金黄色葡萄球菌和A组链球菌作为超抗原激活T细胞和B细胞强烈的免疫反应，可造成川崎病患儿血管壁损伤；在川崎病患儿的血管病变组织中存在大量浸润的产IgA浆细胞、单核/巨噬细胞和CD8+T细胞。与免疫异常相关的遗传易感性在川崎病发生发展中可能也发挥重要的作用。
【病理】
本病病理变化为全身性血管炎，易累及冠状动脉，病理特征包括以下三种相互关联的血管病变。
①急性自限性坏死性动脉炎：起止于病程最初2周，以中性粒细胞炎症为主，依次破坏内皮、内膜、内弹力层、中膜、外弹力层和外膜，形成囊状动脉瘤。
②亚急性/慢性动脉炎：发生于病程最初2周内，持续数月至数年，以小淋巴细胞炎症为主，血管炎自外膜/血管周围组织开始，损伤血管壁，进展到管腔。炎症轻者，血管壁破坏不明显；炎症严重者，可进行性扩张形成囊状动脉瘤。
③管腔内肌成纤维细胞增殖：与亚急性/慢性动脉炎相互交织，持续数月至数年，内膜平滑肌细胞来源的病理性肌成纤维细胞增生，呈环形对称性，导致不同程度管腔狭窄。
冠状动脉病变通常表现为不同程度的动脉瘤形成。
本病的病理演变过程通常可分为下列四期。
急性期：1～11天，表现为微血管炎和小血管炎，动脉周围炎，中动脉、大动脉内膜炎。炎症可累及心内膜、心肌间质及心包。
亚急性期：11～21天，表现为中动脉，特别是冠状动脉全层血管炎，动脉壁弹力纤维和肌层断裂，可形成动脉瘤和血栓。微血管炎和心脏炎减轻。
恢复期：21～60天，血管炎减轻，冠状动脉病变可逐渐恢复，但可出现内膜增厚、纤维增生、血栓和肉芽形成，冠脉狭窄、阻塞。
慢性期：病程60天后，可迁延数年，部分冠脉病变可逐渐愈合，但一些持续进展，中动脉内膜增厚、瘢痕形成，晚期可出现缺血性心脏病。
【临床表现】
1.主要表现
（1）发热：体温可达39～40℃，持续7～14天或更长，呈稽留热或弛张热型，抗生素治疗无效。
（2）四肢末梢改变：急性期出现手掌、足底潮红和硬性水肿，有时伴有疼痛；2～3周手指和脚趾出现从甲周开始的脱皮（膜状脱皮），并可能延伸到手掌和脚底；在病程1～2个月，指甲上可出现深的横槽（Beau’s lines）或脱甲现象。
（3）皮疹或卡疤红肿：通常在发热后5天内出现，广泛分布，主要累及躯干和四肢，呈斑丘疹、猩红热样和多形性红斑样皮疹，而荨麻疹或小脓疱疹较少见；常有会阴部潮红、皮疹和脱皮。卡疤红肿是指原卡介苗接种处急性炎症，是川崎病的一项相对特异的早期表现。
（4）球结膜充血：发热后不久患儿可出现双侧球结膜非渗出性充血，通常不累及边缘和虹膜周围的无血管区；发热第1周，裂隙灯检查常可见到前葡萄膜炎；偶有结膜下出血及点状角膜炎。
（5）口唇及口腔表现：口唇红、干燥、皲裂、脱皮和出血；口咽黏膜弥漫性充血，舌乳头突起、充血，呈草莓舌。
（6）颈淋巴结肿大：通常为单侧，直径≥1.5cm，表面不红，无化脓，可有触痛，大多局限于颈前三角。
2.心脏表现 于病程第1～6周可出现心包炎、心肌炎、心内膜炎、心律失常。冠状动脉病变多发生于病程第2～4周，但也可发生于恢复期。2岁以下的男孩，血沉明显增快，血小板、C反应蛋白明显升高是冠状动脉病变的高危因素。少数可发生心肌梗死、冠状动脉瘤破裂和严重心律失常，甚至猝死。
3.其他 本病可累及各个器官，有时候甚至是首发症状，表现为间质性肺炎、无菌性脑膜炎、消化系统症状（腹痛、呕吐、腹泻、麻痹性肠梗阻、肝大、黄疸等）、关节痛和关节炎、无菌性脓尿等。
【辅助检查】
1.实验室检查
（1）血常规：白细胞计数升高，以中性粒细胞为主；血红蛋白降低；血小板通常在病程第2周增高，第3周达高峰，4～6周恢复正常。
（2）尿常规及尿培养：尿白细胞增多但培养阴性。
（3）急性期反应物：C反应蛋白、血清淀粉样蛋白升高，血沉增快。
（4）血生化：可有转氨酶、总胆红素、肌酸肌酶及心肌同工酶升高；白蛋白和血钠降低。
（5）免疫学及炎性因子：IL-6、IL-1、肿瘤坏死因子α升高。血清IgG、IgM、IgA、IgE和血液循环免疫复合物升高；总补体和C3正常或增高。
（6）其他：血浆脑钠肽或N端脑钠肽前体升高；可有PCT、血清铁蛋白、血浆二聚体升高等。
2.心电图 早期为非特异性ST-T变化；心包炎时可有广泛ST段抬高和低电压；心肌梗死时ST段明显抬高、T波倒置及异常Q波。可有心律失常。
3.胸部平片 可示肺部纹理增多、模糊或有片状阴影，心影可扩大。
4.超声检查 可显示肝脏肿大、胆囊壁水肿、胆囊增大、腹部淋巴结肿大、腹腔积液等，颈部淋巴结肿大，颈部、腋部、腹股沟等处动脉瘤形成。
5.超声心动图 急性期可见心包积液，左室内径增大，二尖瓣、主动脉瓣或三尖瓣反流；可观察冠状动脉病变情况，如冠状动脉扩张或冠状动脉脉瘤的部位、大小、数目和形态；巨大冠状动脉瘤内有时可见血栓形成。
6.冠状动脉造影 可全面观察、评估冠状动脉病变程度。如超声检查有多发性冠状动脉瘤、疑有冠状动脉狭窄或心电图有心肌缺血表现者，应进行冠状动脉造影。
7.多层螺旋CT血管成像 在检测冠状动脉狭窄、血栓形成、血管钙化方面明显优于超声心动图，可部分取代传统的冠状动脉造影。
8.磁共振 可评估心肌炎症以及冠状动脉病变导致的心肌缺血情况。全身血管磁共振造影检查可观察其他体动脉瘤形成，对于鉴别大动脉炎或结节性动脉炎有一定价值。
【诊断和鉴别诊断】
1.诊断 川崎病为临床综合征，需排除其他疾病，诊断主要依靠临床表现并结合实验室检查，包括完全性川崎病和不完全性川崎病两种类型。
完全性川崎病的诊断：发热，并具有以下至少4项主要临床特征。①双侧球结膜充血；②口唇及口腔的变化：口唇干红，草莓舌，口咽部黏膜弥漫性充血；③皮疹（包括单独出现的卡疤红肿）；④四肢末梢改变：急性期手足发红、肿胀，恢复期甲周脱皮；⑤非化脓性颈部淋巴结肿大。
不完全性川崎病的诊断：如果发热≥5天，但主要临床特征＜4项，则需要结合血沉、C反应蛋白等实验室检查和超声心动图综合评估是否为不完全性川崎病，有时需要在病程观察中才能做出诊断。
2.鉴别诊断 本病需与渗出性多形性红斑、全身型幼年型特发性关节炎、药物超敏反应、败血症、EB病毒感染、猩红热等发热出疹性疾病相鉴别。
【治疗】
急性期治疗的目标是减轻并终止全身炎症反应，预防冠状动脉病变的发生发展，并防止冠状动脉血栓形成。因此，一旦明确诊断，应尽快给予治疗。
1.阿司匹林 每天30～50mg/kg，分3次服用，退热48～72小时，复查炎性指标（血白细胞及C反应蛋白）恢复正常，阿司匹林减至小剂量3～5mg/kg顿服，发挥抗血小板聚集作用。对于无冠状动脉病变或急性期冠状动脉轻度扩张但30天内恢复正常者，持续应用至病程2～3个月。对于存在冠状动脉后遗症者，需要根据冠状动脉病变风险分级给予相应治疗和随访管理。对于不适合使用阿司匹林者，可选用双嘧达莫或氯吡格雷口服。
2.静脉输注免疫球蛋白（IVIG） 剂量为1～2g/kg，推荐剂量为2g/kg，于8～12小时静脉缓慢输入，宜于发病早期（10天以内）应用，可迅速退热，预防冠状动脉病变发生。IVIG治疗结束后36小时，体温仍高于38℃；或用药后2周内（多发生在2～7天）再次发热，并出现至少一项川崎病主要临床表现者，排除其他可能导致发热的原因后，称为IVIG无应答。针对IVIG无应答的治疗称为挽救治疗（rescue therapy），包括重复使用1次IVIG，或选择使用糖皮质激素、英夫利昔等。由于IVIG中的特异性抗病毒抗体可能会干扰活病毒疫苗的免疫应答，故使用2g/kg IVIG的患儿，9个月内不宜接种麻疹、腮腺炎、风疹和水痘疫苗。
3.糖皮质激素 因可能促进血栓形成，增加发生冠状动脉病变及冠状动脉瘤的风险，影响冠状动脉病变的修复，故不宜单独应用。针对IVIG治疗无效，或存在IVIG无应答风险的患儿可考虑早期使用糖皮质激素。
4.其他治疗
（1）抗血小板聚集：没有冠状动脉病变者，一般应用小剂量抗血小板药物3个月；对于有冠状动脉病变者，应持续服用小剂量抗血小板药物；冠状动脉病变严重者，须联合应用阿司匹林、双嘧达莫或氯吡格雷。
（2）抗凝治疗：有巨大冠状动脉瘤形成、心肌梗死病史、急性血栓形成者，须进行抗凝治疗或溶栓治疗，选用低分子量肝素、华法林等。
（3）手术：严重的冠状动脉病变需要进行冠状动脉旁路移植术或经导管介入手术。
（4）其他治疗：根据病情给予对症及支持疗法，如补充液体、保护肝脏、保护心功能、控制心力衰竭、纠正心律失常等。
【预后】
川崎病多数预后良好。再发率大约1%～3%。无冠状动脉病变患儿于出院后1、3、6、12个月及5年进行一次全面检查（包括体格检查、心电图和超声心动图等）。尽管部分小型、中型冠状动脉瘤可在2年内消退，但常遗留管壁增厚和弹性减弱等功能异常；而巨大冠状动脉瘤可致血栓形成、管腔狭窄。因此，这部分患者需要长期随访管理，定期评估心肌缺血、心功能状况，并进行运动、营养指导。
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