摘要
肾小管疾病是指以肾小管病变及功能障碍为主要表现的一组疾病，可累及近端小管、髓袢或远端小管而出现一种或多种肾小管功能异常。病初肾小球功能多无异常，随着疾病进...
肾小管疾病是指以肾小管病变及功能障碍为主要表现的一组疾病，可累及近端小管、髓袢或远端小管而出现一种或多种肾小管功能异常。病初肾小球功能多无异常，随着疾病进展或受原发病影响，肾小球功能也可减退。肾小管疾病按病因可分为先天遗传性和后天获得性。先天遗传性者可在生后不久或延迟数年后发病，如肾性糖尿、肾性氨基酸尿、肾性尿崩症、肾小管性酸中毒、低磷抗维生素D佝偻病、范科尼综合征等；后天获得性者可继发于药物或重金属中毒、代谢性疾病、免疫性疾病等。儿童肾小管疾病发病率远低于肾小球疾病，本节主要介绍肾小管性酸中毒和巴特综合征。
一、肾小管性酸中毒
肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于近端肾小管对HCO₃⁻重吸收障碍和/或远端肾小管排泌H⁺障碍所致的一组临床综合征。其主要表现为：①慢性高氯性酸中毒；②电解质紊乱；③肾性骨病；④尿路症状等。原发者为先天缺陷，多有家族史，早期无肾小球功能障碍；继发性者可见于许多肾脏和全身疾病。根据发病部位与功能缺陷的特点分为4型：
1.Ⅰ型（远端RTA）：远端肾小管氢离子（H⁺）排泄障碍，导致代谢性酸中毒伴低钾血症、高钙尿症及碱性尿（尿pH＞5.5）。常见于自身免疫病（如干燥综合征）、药物毒性（如两性霉素B）或遗传性疾病。治疗需补充枸橼酸钠钾纠正酸中毒及低钾。
2.Ⅱ型（近端RTA）：近端肾小管碳酸氢根（HCO₃⁻）重吸收障碍，表现为代谢性酸中毒、低钾血症及骨病（骨软化或骨质疏松）。尿pH可低于5.5（早期）或无法酸化（晚期）。多见于遗传性疾病（如范科尼综合征）或药物（如过期四环素）。治疗以补碱（如碳酸氢钠）及噻嗪类利尿剂减少尿HCO₃⁻排泄。
3.Ⅲ型（混合型RTA）：兼具Ⅰ型和Ⅱ型特点，远端和近端肾小管功能均受损，酸中毒更严重，常伴低钾血症和高钾血症交替。多与遗传相关（如胱氨酸贮积症）。治疗需联合补碱及纠正电解质紊乱。
4.Ⅳ型（高钾型RTA）：远端肾小管H⁺排泄减少合并醛固酮缺乏/抵抗，导致高钾血症、代谢性酸中毒及尿pH升高（＞5.5）。常见于糖尿病肾病、慢性间质性肾炎或醛固酮合成障碍。治疗需限钾、使用醛固酮类似物（如氟氢可的松）及碳酸氢钠纠酸。
四型均以代谢性酸中毒为核心，但病因、电解质紊乱及治疗策略各异，需结合病史及实验室检查鉴别。
远端肾小管性酸中毒
远端肾小管性酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA），即RTA-Ⅰ，是由于远端肾小管排泌H⁺障碍，尿NH₄⁺及可滴定酸排出减少所致。
【病因】
RTA-Ⅰ分原发和继发，原发者见于先天性肾小管功能缺陷，多为常染色体显性遗传。继发者可见于多种疾病，如肾盂肾炎、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、维生素D中毒、特发性高钙尿症、肝豆状核变性、药物性或中毒性肾病、肾髓质囊性病、珠蛋白生成障碍性贫血等。
【发病机制】
原发或继发病因导致远端肾小管排泌H⁺和维持小管腔液-管周间H⁺梯度功能障碍，尿液酸化功能受阻，净酸排泄减少，尿pH＞6.0。正常情况下远曲小管HCO₃⁻重吸收很少，排泌的H⁺主要与管腔液中Na₂HPO₄交换Na⁺形成NaH₂PO₄，与NH₃结合形成NH₄⁺。H₂PO₄⁻与NH₄⁺不能弥散至细胞内，因而产生较陡峭的小管腔液-管周间H⁺梯度。远端肾小管性酸中毒患者不能形成或维持这个梯度，故使H⁺蓄积，而体内HCO₃⁻储备下降，血液中Cl⁻代偿性增高，发生高氯性酸中毒。由于泌H⁺障碍，Na⁺-H⁺交换减少，导致Na⁺-K⁺交换增加，大量K⁺、Na⁺被排出体外，造成低钾血症和低钠血症。患者由于长期处于酸中毒状态，致使骨质脱钙、骨骼软化而变形，由骨游离出的钙可致肾钙化或尿路结石。
【临床表现】
1.原发患者：出生后即有临床表现。
2.慢性代谢性酸中毒：患儿表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘、生长发育迟缓。尿pH＞5.5。
3.电解质紊乱：主要为高氯血症和低钾血症，患者出现全身肌无力和周期性瘫痪。
4.骨病：常表现为软骨病或佝偻病，出牙延迟或牙齿早脱，维生素D治疗效果差。患者常有骨痛和骨折，可有骨畸形和侏儒等。
5.尿路症状：由于肾结石和肾钙化，患儿可有血尿、尿痛等表现，易导致继发感染与梗阻性肾病。肾脏浓缩功能受损时，患者常有多饮、多尿、烦渴等症状。
【实验室检查】
1.血液生化检查：①血浆pH、［HCO₃⁻］或CO₂结合力降低；②血氯升高，血钾、血钠降低，血钙和血磷偏低，阴离子间隙正常；③血碱性磷酸酶高。
2.尿液检查：①尿比重低；②尿pH＞5.5；③尿钠、钾、钙、磷增加；④尿氨显著减少。
3.HCO₃⁻排泄分数（FE HCO₃⁻）：正常值＜5%。计算公式为：FE HCO₃⁻=（尿［HCO₃⁻］/血［HCO₃⁻］）÷（尿Cr/血Cr）×100%。
4.NH₄Cl负荷试验：口服NH₄Cl 0.1g/kg，当血［HCO₃⁻］降至20mmol/L以下时，尿pH＞5.5具有诊断价值。尿pH＜5.5则可排除本病。NH₄Cl负荷试验对明显酸中毒者不宜应用。
5.肾功能检查：早期为肾小管功能降低。待肾结石、肾钙化导致梗阻性肾病时，可出现肾小球滤过率下降，血肌酐和尿素氮升高。
6.X线检查：骨骼显示骨密度普遍降低和佝偻病表现，可见陈旧性骨折。腹部平片可见泌尿系结石影和肾钙化。
【诊断和鉴别诊断】
根据以上典型临床表现，排除其他原因所致的代谢性酸中毒，尿pH＞5.5者，可诊断为远端肾小管性酸中毒。确定诊断应具有：①即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5；②有显著的钙、磷代谢紊乱及骨骼改变；③尿氨显著降低；④FE HCO₃⁻＜5%；⑤氯化铵负荷试验阳性。应与各种继发性远端肾小管性酸中毒相鉴别。
【治疗】
1.一般治疗：补充营养，保证入量，控制感染及原发疾病的治疗。
2.纠正酸中毒：可口服碳酸氢钠或用复方枸橼酸溶液（Shohl液，含枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加水1000ml），开始剂量为2～4mmol/（kg·d），最大可用至5～14mmol/（kg·d）以纠正酸中毒。
3.纠正电解质紊乱：低钾血症可服10%枸橼酸钾0.5～1mmol/（kg·d），每天3次。不宜用氯化钾，以免加重高氯血症。
4.肾性骨病的治疗：可用维生素D、钙剂。维生素D剂量5000～10000IU/d。应注意：①从小剂量开始，缓慢增量；②监测血药浓度及血钙、尿钙浓度，及时调整剂量，防止高钙血症的发生。
5.利尿剂：噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪可减少尿钙排泄，促进钙重吸收，防止钙在肾内沉积。
【预后】
如早期发现，长期治疗，防止肾钙化及骨骼畸形的发生，预后良好，甚至可达正常的生长发育水平。有些患者可自行缓解，但也有部分患者可发展为终末期肾病。
二、巴特综合征
巴特综合征（Bartter syndrome，BS）是一种罕见的遗传性失盐性肾小管疾病，临床特征为继发性醛固酮增多症、高肾素、低钾低氯性碱中毒而血压正常或稍低。该病不同基因型的临床表现存在较大的异质性。
【发病机制】
大多数属常染色体隐性遗传，少数为X连锁隐性遗传或散发。目前至少已发现5种致病基因可导致髓袢升支粗段钠吸收异常，可分为5型（BS 1～5型），其中BS 4型再分为BS 4a和BS 4b。这些基因变异可引起氯化钠重吸收减少，在远端小管刺激K⁺和H⁺分泌，造成低钾血症和代谢性碱中毒，进而促使前列腺素合成增多。一方面，可使血管对血管紧张素反应减低，血压维持正常；另一方面，可活化肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步加剧尿钾丢失。
【临床表现】
本病常于婴儿及儿童期起病，表现为多尿、烦渴、失水和生长发育迟缓、肌肉无力、便秘。BS 1型和BS 2型患儿常有高钙尿症和肾结石，血压正常。晚期可进展至终末期肾病。
【病理】
肾小球旁器明显增生为本病特征性的病理改变。肾小管上皮细胞可有低钾性空泡变性，肾髓质部间质炎性细胞浸润。
【实验室检查】
低钾血症、低氯血症、碱中毒；尿钾增高（＞20mmol/d）；尿pH呈碱性。30%患儿尿蛋白阳性，部分有高钙尿症。肾浓缩及稀释功能降低，血肾素活性增高，血、尿醛固酮增多，前列腺素E₂增多。
【诊断和鉴别诊断】
本病特征为低钾低氯性碱中毒、高肾素、高醛固酮血症而血压正常，肾小球旁器增生。需与以下疾病鉴别：①严重呕吐、腹泻、利尿剂引起的假性Bartter综合征，临床表现与本病相似，但患者呕吐好转或停用药物后即可恢复；②肾小管性酸中毒，为高氯性代谢性酸中毒，与本病不同；③原发性醛固酮增多症和Liddle综合征，均有低钾血症和代谢性碱中毒，但伴有高血压。
【治疗】
补充钾盐，给予氯化钾4～6mmol/kg，分3～4次口服。可同时服保钾利尿剂氨苯蝶啶或阿米洛利，不建议使用噻嗪类利尿药。可用非甾体抗炎药吲哚美辛1～4mg/（kg·d）、布洛芬15～30mg/（kg·d）和塞来昔布2～10mg/（kg·d）。保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的使用存在争议。
【预后】
由于BS是罕见病，目前仍缺乏我国儿童大样本长期预后的数据。BS患者肾功能下降常见，晚期可进展至终末期肾病。
一、肾小管性酸中毒
肾小管性酸中毒（renal tubular acidosis，RTA）是由于近端肾小管对HCO₃⁻重吸收障碍和/或远端肾小管排泌H⁺障碍所致的一组临床综合征。其主要表现为：①慢性高氯性酸中毒；②电解质紊乱；③肾性骨病；④尿路症状等。原发者为先天缺陷，多有家族史，早期无肾小球功能障碍；继发性者可见于许多肾脏和全身疾病。根据发病部位与功能缺陷的特点分为4型：
1.Ⅰ型（远端RTA）：远端肾小管氢离子（H⁺）排泄障碍，导致代谢性酸中毒伴低钾血症、高钙尿症及碱性尿（尿pH＞5.5）。常见于自身免疫病（如干燥综合征）、药物毒性（如两性霉素B）或遗传性疾病。治疗需补充枸橼酸钠钾纠正酸中毒及低钾。
2.Ⅱ型（近端RTA）：近端肾小管碳酸氢根（HCO₃⁻）重吸收障碍，表现为代谢性酸中毒、低钾血症及骨病（骨软化或骨质疏松）。尿pH可低于5.5（早期）或无法酸化（晚期）。多见于遗传性疾病（如范科尼综合征）或药物（如过期四环素）。治疗以补碱（如碳酸氢钠）及噻嗪类利尿剂减少尿HCO₃⁻排泄。
3.Ⅲ型（混合型RTA）：兼具Ⅰ型和Ⅱ型特点，远端和近端肾小管功能均受损，酸中毒更严重，常伴低钾血症和高钾血症交替。多与遗传相关（如胱氨酸贮积症）。治疗需联合补碱及纠正电解质紊乱。
4.Ⅳ型（高钾型RTA）：远端肾小管H⁺排泄减少合并醛固酮缺乏/抵抗，导致高钾血症、代谢性酸中毒及尿pH升高（＞5.5）。常见于糖尿病肾病、慢性间质性肾炎或醛固酮合成障碍。治疗需限钾、使用醛固酮类似物（如氟氢可的松）及碳酸氢钠纠酸。
四型均以代谢性酸中毒为核心，但病因、电解质紊乱及治疗策略各异，需结合病史及实验室检查鉴别。
远端肾小管性酸中毒
远端肾小管性酸中毒（distal renal tubular acidosis，dRTA），即RTA-Ⅰ，是由于远端肾小管排泌H⁺障碍，尿NH₄⁺及可滴定酸排出减少所致。
【病因】
RTA-Ⅰ分原发和继发，原发者见于先天性肾小管功能缺陷，多为常染色体显性遗传。继发者可见于多种疾病，如肾盂肾炎、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化、系统性红斑狼疮、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进、维生素D中毒、特发性高钙尿症、肝豆状核变性、药物性或中毒性肾病、肾髓质囊性病、珠蛋白生成障碍性贫血等。
【发病机制】
原发或继发病因导致远端肾小管排泌H⁺和维持小管腔液-管周间H⁺梯度功能障碍，尿液酸化功能受阻，净酸排泄减少，尿pH＞6.0。正常情况下远曲小管HCO₃⁻重吸收很少，排泌的H⁺主要与管腔液中Na₂HPO₄交换Na⁺形成NaH₂PO₄，与NH₃结合形成NH₄⁺。H₂PO₄⁻与NH₄⁺不能弥散至细胞内，因而产生较陡峭的小管腔液-管周间H⁺梯度。远端肾小管性酸中毒患者不能形成或维持这个梯度，故使H⁺蓄积，而体内HCO₃⁻储备下降，血液中Cl⁻代偿性增高，发生高氯性酸中毒。由于泌H⁺障碍，Na⁺-H⁺交换减少，导致Na⁺-K⁺交换增加，大量K⁺、Na⁺被排出体外，造成低钾血症和低钠血症。患者由于长期处于酸中毒状态，致使骨质脱钙、骨骼软化而变形，由骨游离出的钙可致肾钙化或尿路结石。
【临床表现】
1.原发患者：出生后即有临床表现。
2.慢性代谢性酸中毒：患儿表现为厌食、恶心、呕吐、腹泻、便秘、生长发育迟缓。尿pH＞5.5。
3.电解质紊乱：主要为高氯血症和低钾血症，患者出现全身肌无力和周期性瘫痪。
4.骨病：常表现为软骨病或佝偻病，出牙延迟或牙齿早脱，维生素D治疗效果差。患者常有骨痛和骨折，可有骨畸形和侏儒等。
5.尿路症状：由于肾结石和肾钙化，患儿可有血尿、尿痛等表现，易导致继发感染与梗阻性肾病。肾脏浓缩功能受损时，患者常有多饮、多尿、烦渴等症状。
【实验室检查】
1.血液生化检查：①血浆pH、［HCO₃⁻］或CO₂结合力降低；②血氯升高，血钾、血钠降低，血钙和血磷偏低，阴离子间隙正常；③血碱性磷酸酶高。
2.尿液检查：①尿比重低；②尿pH＞5.5；③尿钠、钾、钙、磷增加；④尿氨显著减少。
3.HCO₃⁻排泄分数（FE HCO₃⁻）：正常值＜5%。计算公式为：FE HCO₃⁻=（尿［HCO₃⁻］/血［HCO₃⁻］）÷（尿Cr/血Cr）×100%。
4.NH₄Cl负荷试验：口服NH₄Cl 0.1g/kg，当血［HCO₃⁻］降至20mmol/L以下时，尿pH＞5.5具有诊断价值。尿pH＜5.5则可排除本病。NH₄Cl负荷试验对明显酸中毒者不宜应用。
5.肾功能检查：早期为肾小管功能降低。待肾结石、肾钙化导致梗阻性肾病时，可出现肾小球滤过率下降，血肌酐和尿素氮升高。
6.X线检查：骨骼显示骨密度普遍降低和佝偻病表现，可见陈旧性骨折。腹部平片可见泌尿系结石影和肾钙化。
【诊断和鉴别诊断】
根据以上典型临床表现，排除其他原因所致的代谢性酸中毒，尿pH＞5.5者，可诊断为远端肾小管性酸中毒。确定诊断应具有：①即使在严重酸中毒时，尿pH也不会低于5.5；②有显著的钙、磷代谢紊乱及骨骼改变；③尿氨显著降低；④FE HCO₃⁻＜5%；⑤氯化铵负荷试验阳性。应与各种继发性远端肾小管性酸中毒相鉴别。
【治疗】
1.一般治疗：补充营养，保证入量，控制感染及原发疾病的治疗。
2.纠正酸中毒：可口服碳酸氢钠或用复方枸橼酸溶液（Shohl液，含枸橼酸钾140g，枸橼酸钠98g，加水1000ml），开始剂量为2～4mmol/（kg·d），最大可用至5～14mmol/（kg·d）以纠正酸中毒。
3.纠正电解质紊乱：低钾血症可服10%枸橼酸钾0.5～1mmol/（kg·d），每天3次。不宜用氯化钾，以免加重高氯血症。
4.肾性骨病的治疗：可用维生素D、钙剂。维生素D剂量5000～10000IU/d。应注意：①从小剂量开始，缓慢增量；②监测血药浓度及血钙、尿钙浓度，及时调整剂量，防止高钙血症的发生。
5.利尿剂：噻嗪类利尿剂如氢氯噻嗪可减少尿钙排泄，促进钙重吸收，防止钙在肾内沉积。
【预后】
如早期发现，长期治疗，防止肾钙化及骨骼畸形的发生，预后良好，甚至可达正常的生长发育水平。有些患者可自行缓解，但也有部分患者可发展为终末期肾病。
二、巴特综合征
巴特综合征（Bartter syndrome，BS）是一种罕见的遗传性失盐性肾小管疾病，临床特征为继发性醛固酮增多症、高肾素、低钾低氯性碱中毒而血压正常或稍低。该病不同基因型的临床表现存在较大的异质性。
【发病机制】
大多数属常染色体隐性遗传，少数为X连锁隐性遗传或散发。目前至少已发现5种致病基因可导致髓袢升支粗段钠吸收异常，可分为5型（BS 1～5型），其中BS 4型再分为BS 4a和BS 4b。这些基因变异可引起氯化钠重吸收减少，在远端小管刺激K⁺和H⁺分泌，造成低钾血症和代谢性碱中毒，进而促使前列腺素合成增多。一方面，可使血管对血管紧张素反应减低，血压维持正常；另一方面，可活化肾素-血管紧张素-醛固酮系统，进一步加剧尿钾丢失。
【临床表现】
本病常于婴儿及儿童期起病，表现为多尿、烦渴、失水和生长发育迟缓、肌肉无力、便秘。BS 1型和BS 2型患儿常有高钙尿症和肾结石，血压正常。晚期可进展至终末期肾病。
【病理】
肾小球旁器明显增生为本病特征性的病理改变。肾小管上皮细胞可有低钾性空泡变性，肾髓质部间质炎性细胞浸润。
【实验室检查】
低钾血症、低氯血症、碱中毒；尿钾增高（＞20mmol/d）；尿pH呈碱性。30%患儿尿蛋白阳性，部分有高钙尿症。肾浓缩及稀释功能降低，血肾素活性增高，血、尿醛固酮增多，前列腺素E₂增多。
【诊断和鉴别诊断】
本病特征为低钾低氯性碱中毒、高肾素、高醛固酮血症而血压正常，肾小球旁器增生。需与以下疾病鉴别：①严重呕吐、腹泻、利尿剂引起的假性Bartter综合征，临床表现与本病相似，但患者呕吐好转或停用药物后即可恢复；②肾小管性酸中毒，为高氯性代谢性酸中毒，与本病不同；③原发性醛固酮增多症和Liddle综合征，均有低钾血症和代谢性碱中毒，但伴有高血压。
【治疗】
补充钾盐，给予氯化钾4～6mmol/kg，分3～4次口服。可同时服保钾利尿剂氨苯蝶啶或阿米洛利，不建议使用噻嗪类利尿药。可用非甾体抗炎药吲哚美辛1～4mg/（kg·d）、布洛芬15～30mg/（kg·d）和塞来昔布2～10mg/（kg·d）。保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂的使用存在争议。
【预后】
由于BS是罕见病，目前仍缺乏我国儿童大样本长期预后的数据。BS患者肾功能下降常见，晚期可进展至终末期肾病。
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