摘要
溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是由多种病因引起的血栓性微血管病，临床以溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤为主要特征的临床综合征。本病好发于...
溶血尿毒症综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是由多种病因引起的血栓性微血管病，临床以溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤为主要特征的临床综合征。本病好发于婴幼儿和学龄儿童，是小儿急性肾损伤的常见原因之一。本病既往可分为：①典型HUS，又称腹泻后HUS（post diarrhea HUS，D+HUS），占HUS的90%，常有前驱胃肠道症状，与产志贺样毒素的大肠埃希菌（shiga toxin-producing-E. coli，STEC）的感染有关；②非典型HUS（atypical HUS），约占10%，部分有家族史，且易复发。
【病因和分型】
各种病因如感染、遗传因素、药物和系统性疾病均可导致HUS或其他血栓性微血管病。
1.感染相关的HUS
（1）产志贺样毒素的大肠埃希菌感染诱发。
（2）产神经氨酸酶的肺炎链球菌感染诱发。
（3）其他病原体感染诱发，如甲型流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。
2.非典型HUS
（1）补体调节的异常：因编码补体相关蛋白（如C3、H因子、I因子、膜辅助蛋白（MCP）等）的基因突变；或体内产生补体相关蛋白的抗体（如抗H因子抗体、抗C3抗体等），导致补体旁路途径过度激活。
（2）部分原因未明的HUS。
3.其他遗传因素所致HUS包括钴胺素C代谢缺陷、DGKE（diacylglycerol kinase ε）基因缺陷等。
4.继发性HUS
（1）继发于系统性疾病（如系统性红斑狼疮）。
（2）用于移植、肿瘤等的化疗药物诱发，如丝裂霉素、顺铂、钙调磷酸酶抑制剂。
（3）其他药物诱导，如奎宁、吉西他滨、氯吡格雷、噻氯匹定等。
【发病机制】
各种原因（如细菌感染产生的志贺样毒素）引起血管内皮损伤、活化血小板聚集；肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T-F（Thomsen-Friedenreich）抗原暴露，导致机体产生抗体；以上均成为血栓性微血管病的始动因素。血小板在内皮聚集、受损的内皮细胞合成前列环素减少、血小板聚集释放血栓素引起血管收缩、血管内微血栓形成。补体相关因子基因的缺陷或体内产生补体相关蛋白的抗体，导致补体系统异常活化。在感染等因素引起内皮损伤时，异常活化的补体加剧血小板活化、聚集，导致血栓性微血管病的发生。上述病理过程中，血小板大量消耗，临床上出现血小板减少；小血管腔内血栓形成，红细胞通过病变部位时受机械变形作用发生溶血性贫血；肾脏入球小动脉和肾小球毛细血管内皮细胞受累，导致内皮细胞肿胀、血管腔狭窄、血小板聚集、纤维素沉积、血栓形成，最终导致肾小球滤过率下降，临床出现少尿、无尿等急性肾损伤的一系列表现。
【病理】
以多脏器微血管病变、微血栓形成为特点。肾脏是主要的受累器官。急性期肾小球内皮细胞肿胀，内皮下纤维素沉积，毛细血管壁增厚；肿胀的内皮细胞与基膜分离，可呈双轨样改变。毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片、血小板及微血栓形成。严重者可见小动脉血栓形成，偶有新月体形成。肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩。免疫荧光检查可见纤维蛋白原沿肾小球毛细血管壁及系膜区沉积，也可见IgM、补体C3、C1q沉积。电镜下可见内皮细胞肿胀，内皮和基膜之间分离形成内皮下间隙，其间充以细微纤维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基膜，上皮细胞足突融合。
【临床表现】
主要发生于婴幼儿和儿童，散发多见，少数地区呈暴发流行。典型临床表现如下。
1.前驱症状：近90%的患者有前驱症状，大多为胃肠炎表现（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲缺乏），伴中度发热。腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎，少数患者以呼吸道感染症状为前驱症状。前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期。
2.溶血性贫血和血小板减少：在前驱期后5～10天（可迟至数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为突出表现。患儿突然面色苍白、黄疸（约占15%～30%）、头晕、乏力，皮肤黏膜出血、呕血、便血或血尿，常有部分患者出现贫血性心力衰竭及水肿，可有肝脾大、皮肤瘀斑及皮下血肿等症状。
3.急性肾损伤：与贫血几乎同时发生，少尿或无尿、水肿、血压增高，出现尿毒症症状，水、电解质紊乱和酸中毒。
4.其他：大部分患者可出现头痛、嗜睡、烦躁等非特异性中枢神经系统症状，少部分患者可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状。
【实验室检查】
1.血液学改变：血红蛋白下降明显，可低至30～50g/L，末梢血网织红细胞明显增高，血涂片可见红细胞形态异常（呈三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）。白细胞数大多增高，可达（20～30）×10⁹/L，血小板减少见于90%的患者，可低至10×10⁹/L，持续1～2周后逐渐升高。骨髓检查见巨核细胞数目增多、形态正常，未能测出血小板抗体；Coombs试验阴性，但肺炎链球菌感染引起者Coombs试验常呈阳性。
2.尿常规：可见不同程度的血尿、红细胞碎片，严重溶血者可有血红蛋白尿，还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型。
3.大便培养或病原学检查：部分患者有致病性大肠埃希菌引起腹泻的前驱病史，可能因病原在体内很快被清除，大便培养常阴性。对没有腹泻前驱病史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型HUS的基因检测，这些患者有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同。
4.肾组织活检：有助于明确诊断并可估计预后，因急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行。肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞。
5.补体调节因子及ADAMTS13检测：对疑为补体介导的HUS患儿，可行血补体C3、C4、FH、FI、FB、抗FH抗体、ADAMTS13等检测。
6.维生素B12代谢缺陷筛查：对于疑为维生素B12代谢缺陷等，可行血尿遗传病代谢筛查、血同型半胱氨酸检测。
7.基因检测：对疑似非药物相关的非典型HUS患儿，应行基因检测（如全基因组测序、全外显子组测序等）。
【诊断和鉴别诊断】
典型HUS病例诊断不难，临床表现溶血性贫血、血小板减少及急性肾损伤三大特征者应考虑本病的诊断。症状不典型者可做肾活检，如发现显著的小血管病变和血栓形成有助诊断。本病应与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）相鉴别。儿童血栓性微血管病，首先要区分TTP和HUS。TTP是因ADAMTS13的基因缺陷或体内产生抗ADAMTS13的抗体，引起血管性血友病因子剪切异常，血小板异常活化导致的血栓性微血管病。另外，还需与免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、败血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性肾小球肾炎、各种原因所致的急性肾损伤等相鉴别。
【治疗】
本病主要是早期诊断，及时纠正水、电解质紊乱，控制高血压，对重症病例和非典型病例可行血浆治疗、早期透析治疗。
1.一般治疗：包括抗感染、补充营养，维持水、电解质平衡等。
2.急性肾损伤的治疗：除强调严格控制入水量，积极治疗高血压及补充营养，维持水、电解质稳态外，提倡尽早进行透析治疗。
3.纠正贫血：一般主张尽可能少输血，以免加重微血管内凝血。当血红蛋白低于60g/L时，应输新鲜洗涤红细胞，于2～4h内缓慢输入。必要时可隔6～12h重复输入。
4.抗凝、抗血小板和抗纤溶治疗：因有增加严重出血的危险，应慎用。
5.血浆治疗：包括输注新鲜冰冻血浆和血浆置换治疗。对补体调节异常所致的非典型HUS患者，建议早期应用，以改善预后。可输注新鲜冰冻血浆，直到血小板数升至正常或＞150×10⁹/L，溶血停止。严重病例（特别是有神经系统症状的患者）可采用血浆置换。肺炎链球菌所致的HUS患者禁用血浆治疗。肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T-F抗原暴露，正常成人血浆中含有抗T-F的抗体，会与暴露的T-F抗原发生反应。钴胺素C代谢缺陷所致的HUS血浆治疗无效。
6.激素及免疫抑制治疗：对补体调节异常的非典型HUS，可用激素和免疫抑制剂治疗，依库珠单抗（eculizumab）是针对C5的单克隆抗体，可改善这类患者的预后。
7.抗菌药物：腹泻后HUS，抗菌药物虽可清除产生志贺样毒素的细菌，但会增加毒素的释放，因此不建议使用。但肺炎链球菌感染存在时，应积极抗感染治疗。
8.肾替代治疗：部分患者对上述治疗反应不佳而逐渐出现慢性肾衰竭，需行肾替代治疗，终末期肾病患者可考虑行肾移植手术，但肾移植后可再发本病。
【预后】
腹泻后HUS，经积极对症、支持治疗，其病死率降至5%以下，但20%～30%的患者可伴有不同程度的肾功能不全。无腹泻HUS的预后较差，有报道显示，由肺炎链球菌感染所致HUS的病死率可达20%；因补体调节相关蛋白（如H因子、I因子、膜辅助蛋白（MCP）等）基因缺陷引起的非典型HUS，其死亡或发生终末期肾病的比例在20%～80%。早期诊断、正确治疗、及早进行血浆置换和透析是降低急性期HUS病死率、改善预后的关键。
【病因和分型】
各种病因如感染、遗传因素、药物和系统性疾病均可导致HUS或其他血栓性微血管病。
1.感染相关的HUS
（1）产志贺样毒素的大肠埃希菌感染诱发。
（2）产神经氨酸酶的肺炎链球菌感染诱发。
（3）其他病原体感染诱发，如甲型流感病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）等。
2.非典型HUS
（1）补体调节的异常：因编码补体相关蛋白（如C3、H因子、I因子、膜辅助蛋白（MCP）等）的基因突变；或体内产生补体相关蛋白的抗体（如抗H因子抗体、抗C3抗体等），导致补体旁路途径过度激活。
（2）部分原因未明的HUS。
3.其他遗传因素所致HUS包括钴胺素C代谢缺陷、DGKE（diacylglycerol kinase ε）基因缺陷等。
4.继发性HUS
（1）继发于系统性疾病（如系统性红斑狼疮）。
（2）用于移植、肿瘤等的化疗药物诱发，如丝裂霉素、顺铂、钙调磷酸酶抑制剂。
（3）其他药物诱导，如奎宁、吉西他滨、氯吡格雷、噻氯匹定等。
【发病机制】
各种原因（如细菌感染产生的志贺样毒素）引起血管内皮损伤、活化血小板聚集；肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T-F（Thomsen-Friedenreich）抗原暴露，导致机体产生抗体；以上均成为血栓性微血管病的始动因素。血小板在内皮聚集、受损的内皮细胞合成前列环素减少、血小板聚集释放血栓素引起血管收缩、血管内微血栓形成。补体相关因子基因的缺陷或体内产生补体相关蛋白的抗体，导致补体系统异常活化。在感染等因素引起内皮损伤时，异常活化的补体加剧血小板活化、聚集，导致血栓性微血管病的发生。上述病理过程中，血小板大量消耗，临床上出现血小板减少；小血管腔内血栓形成，红细胞通过病变部位时受机械变形作用发生溶血性贫血；肾脏入球小动脉和肾小球毛细血管内皮细胞受累，导致内皮细胞肿胀、血管腔狭窄、血小板聚集、纤维素沉积、血栓形成，最终导致肾小球滤过率下降，临床出现少尿、无尿等急性肾损伤的一系列表现。
【病理】
以多脏器微血管病变、微血栓形成为特点。肾脏是主要的受累器官。急性期肾小球内皮细胞肿胀，内皮下纤维素沉积，毛细血管壁增厚；肿胀的内皮细胞与基膜分离，可呈双轨样改变。毛细血管腔狭窄，可见红细胞碎片、血小板及微血栓形成。严重者可见小动脉血栓形成，偶有新月体形成。肾小管腔内常见透明管型和红细胞管型，可出现小管上皮坏死、萎缩。免疫荧光检查可见纤维蛋白原沿肾小球毛细血管壁及系膜区沉积，也可见IgM、补体C3、C1q沉积。电镜下可见内皮细胞肿胀，内皮和基膜之间分离形成内皮下间隙，其间充以细微纤维、脂质红细胞碎片、血小板，沿内皮细胞侧可见新形成的薄层基膜，上皮细胞足突融合。
【临床表现】
主要发生于婴幼儿和儿童，散发多见，少数地区呈暴发流行。典型临床表现如下。
1.前驱症状：近90%的患者有前驱症状，大多为胃肠炎表现（如腹痛、腹泻、呕吐及食欲缺乏），伴中度发热。腹泻可为严重血便，极似溃疡性结肠炎，少数患者以呼吸道感染症状为前驱症状。前驱期约持续数天至2周，其后常有一无症状间歇期。
2.溶血性贫血和血小板减少：在前驱期后5～10天（可迟至数周）突然发病，以溶血性贫血和出血为突出表现。患儿突然面色苍白、黄疸（约占15%～30%）、头晕、乏力，皮肤黏膜出血、呕血、便血或血尿，常有部分患者出现贫血性心力衰竭及水肿，可有肝脾大、皮肤瘀斑及皮下血肿等症状。
3.急性肾损伤：与贫血几乎同时发生，少尿或无尿、水肿、血压增高，出现尿毒症症状，水、电解质紊乱和酸中毒。
4.其他：大部分患者可出现头痛、嗜睡、烦躁等非特异性中枢神经系统症状，少部分患者可因中枢神经系统微血栓、缺血而出现抽搐、昏迷等症状。
【实验室检查】
1.血液学改变：血红蛋白下降明显，可低至30～50g/L，末梢血网织红细胞明显增高，血涂片可见红细胞形态异常（呈三角形、芒刺形、盔甲形及红细胞碎片等）。白细胞数大多增高，可达（20～30）×10⁹/L，血小板减少见于90%的患者，可低至10×10⁹/L，持续1～2周后逐渐升高。骨髓检查见巨核细胞数目增多、形态正常，未能测出血小板抗体；Coombs试验阴性，但肺炎链球菌感染引起者Coombs试验常呈阳性。
2.尿常规：可见不同程度的血尿、红细胞碎片，严重溶血者可有血红蛋白尿，还可有不同程度的蛋白尿、白细胞及管型。
3.大便培养或病原学检查：部分患者有致病性大肠埃希菌引起腹泻的前驱病史，可能因病原在体内很快被清除，大便培养常阴性。对没有腹泻前驱病史或肺炎链球菌感染的患儿，应尽早进行非典型HUS的基因检测，这些患者有复发的风险、预后较差且治疗措施也有所不同。
4.肾组织活检：有助于明确诊断并可估计预后，因急性期有血小板减少和出血倾向，宜在急性期过后病情缓解时进行。肾活检病理表现为肾脏微血管病变、微血管栓塞。
5.补体调节因子及ADAMTS13检测：对疑为补体介导的HUS患儿，可行血补体C3、C4、FH、FI、FB、抗FH抗体、ADAMTS13等检测。
6.维生素B12代谢缺陷筛查：对于疑为维生素B12代谢缺陷等，可行血尿遗传病代谢筛查、血同型半胱氨酸检测。
7.基因检测：对疑似非药物相关的非典型HUS患儿，应行基因检测（如全基因组测序、全外显子组测序等）。
【诊断和鉴别诊断】
典型HUS病例诊断不难，临床表现溶血性贫血、血小板减少及急性肾损伤三大特征者应考虑本病的诊断。症状不典型者可做肾活检，如发现显著的小血管病变和血栓形成有助诊断。本病应与血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）相鉴别。儿童血栓性微血管病，首先要区分TTP和HUS。TTP是因ADAMTS13的基因缺陷或体内产生抗ADAMTS13的抗体，引起血管性血友病因子剪切异常，血小板异常活化导致的血栓性微血管病。另外，还需与免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少症、败血症、阵发性睡眠性血红蛋白尿、急性肾小球肾炎、各种原因所致的急性肾损伤等相鉴别。
【治疗】
本病主要是早期诊断，及时纠正水、电解质紊乱，控制高血压，对重症病例和非典型病例可行血浆治疗、早期透析治疗。
1.一般治疗：包括抗感染、补充营养，维持水、电解质平衡等。
2.急性肾损伤的治疗：除强调严格控制入水量，积极治疗高血压及补充营养，维持水、电解质稳态外，提倡尽早进行透析治疗。
3.纠正贫血：一般主张尽可能少输血，以免加重微血管内凝血。当血红蛋白低于60g/L时，应输新鲜洗涤红细胞，于2～4h内缓慢输入。必要时可隔6～12h重复输入。
4.抗凝、抗血小板和抗纤溶治疗：因有增加严重出血的危险，应慎用。
5.血浆治疗：包括输注新鲜冰冻血浆和血浆置换治疗。对补体调节异常所致的非典型HUS患者，建议早期应用，以改善预后。可输注新鲜冰冻血浆，直到血小板数升至正常或＞150×10⁹/L，溶血停止。严重病例（特别是有神经系统症状的患者）可采用血浆置换。肺炎链球菌所致的HUS患者禁用血浆治疗。肺炎链球菌产生的神经氨酸酶可使红细胞膜、血小板膜和肾小球内皮细胞膜上的T-F抗原暴露，正常成人血浆中含有抗T-F的抗体，会与暴露的T-F抗原发生反应。钴胺素C代谢缺陷所致的HUS血浆治疗无效。
6.激素及免疫抑制治疗：对补体调节异常的非典型HUS，可用激素和免疫抑制剂治疗，依库珠单抗（eculizumab）是针对C5的单克隆抗体，可改善这类患者的预后。
7.抗菌药物：腹泻后HUS，抗菌药物虽可清除产生志贺样毒素的细菌，但会增加毒素的释放，因此不建议使用。但肺炎链球菌感染存在时，应积极抗感染治疗。
8.肾替代治疗：部分患者对上述治疗反应不佳而逐渐出现慢性肾衰竭，需行肾替代治疗，终末期肾病患者可考虑行肾移植手术，但肾移植后可再发本病。
【预后】
腹泻后HUS，经积极对症、支持治疗，其病死率降至5%以下，但20%～30%的患者可伴有不同程度的肾功能不全。无腹泻HUS的预后较差，有报道显示，由肺炎链球菌感染所致HUS的病死率可达20%；因补体调节相关蛋白（如H因子、I因子、膜辅助蛋白（MCP）等）基因缺陷引起的非典型HUS，其死亡或发生终末期肾病的比例在20%～80%。早期诊断、正确治疗、及早进行血浆置换和透析是降低急性期HUS病死率、改善预后的关键。
谢谢赞赏！