摘要
一、免疫性血小板减少症
免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）既往又称特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），是一种获得性...
免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）既往又称特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP），是一种获得性自身免疫性、出血性疾病，儿童年发病率约为（4～5）/10万。其主要临床特点是：皮肤、黏膜自发性出血和血小板减少。
（一）病因与发病机制
患儿在发病前常有病毒感染史。目前认为病毒感染不是导致血小板减少的直接原因，而是病毒感染后使机体产生相应的抗体，这类抗体可与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到损伤而被单核巨噬细胞系统所清除。此外，病毒感染后，体内形成的抗原-抗体复合物可附着于血小板表面，使血小板易被单核巨噬细胞系统吞噬和破坏，使血小板的寿命缩短，导致血小板减少。患者血清中血小板相关抗体（PAIgG）含量多增高。研究证实，辅助性T细胞（Th）和细胞毒T细胞（CTL）的活化及相关细胞因子紊乱是导致本病慢性化过程的重要原因。现已知道，血小板和巨核细胞有共同抗原性，抗血小板抗体同样作用于骨髓中巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，巨核细胞生成和释放均受到严重影响，使血小板生成进一步减少。
免疫性血小板减少症的发生可以是原发性或继发于其他病症。继发性常见于下列情况：疫苗接种、感染（CMV、Hp、HCV、HIV等）、抗磷脂综合征、SLE、免疫缺陷病、药物、淋巴增殖性病变、骨髓移植的并发症等。
（二）临床表现
本病见于各年龄时期小儿，以1～5岁小儿多见，男女发病数无差异，冬春季发病数较高。新诊断的ITP患儿于发病前1～3周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、风疹、麻疹、传染性单核细胞增多症等，亦偶见于免疫接种后。大多数患儿发疹前无任何症状，部分可有发热。以自发性皮肤和黏膜出血为突出表现，多为针尖大小的皮内或皮下出血点，或为瘀斑和紫癜，少见皮下血肿。分布不均匀，通常以四肢为多，在易于碰撞的部位更多见。常伴有鼻出血或齿龈出血，胃肠道大出血少见，偶见肉眼血尿。青春期女性患者可有月经过多。少数患者可有结膜下和视网膜出血。颅内出血少见，一旦发生，则预后不良。除非有持续性或反复活动性出血，否则不伴有贫血表现；没有肝脾大、淋巴结肿大等表现。
80%的患者在诊断后12个月内血小板计数可恢复正常，仅20%左右的患儿病程持续1年以上。
（三）实验室检查
1.外周血象 血小板计数＜100×10⁹/L，出血轻重与血小板数多少有关，血小板＜50×10⁹/L时可见自发性出血，＜20×10⁹/L时出血明显，＜10×10⁹/L时出血严重。慢性型可见血小板大小不等，染色较浅。失血较多时可致贫血，白细胞数正常。
2.骨髓象 国外学者不建议常规做骨髓细胞学检查。国内专家仍充分肯定骨髓检查对于ITP的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是必要的，有时甚至需多次骨穿。新诊断的ITP和持续性ITP骨髓巨核细胞数增多或正常。慢性ITP巨核细胞显著增多，幼稚巨核浆细胞增多，核分叶减少，核质发育不平衡，产生血小板的巨核细胞明显减少，其细胞质中有空泡形成、颗粒减少和量少等现象。
3.血小板抗体测定
主要是PAIgG增高，但PAIgG增高并非ITP的特异性改变，其他免疫性疾病亦可增高。如同时检测PAIgM和PAIgA，以及结合在血小板表面的糖蛋白、血小板内的抗GPⅡb/Ⅲa自身抗体和GPⅠb/Ⅸ自身抗体等可提高临床诊断的灵敏度和特异度。
4.其他 血小板减少使毛细血管脆性增加，束臂试验阳性。出血时间延长，凝血时间正常，当血小板数量明显减少时血块收缩不良。血清凝血酶原消耗不良。慢性ITP患者的血小板黏附和聚集功能可以异常。
（四）诊断与鉴别诊断
根据病史、临床表现和实验室检查，即可做出诊断。疾病分为五期。
1.新诊断的ITP（newly diagnosed ITP） 确诊后＜3个月。
2.持续性ITP（persistent ITP） 确诊后3～12个月。
3.慢性ITP（chronic ITP） 确诊后＞12个月。
4.重症ITP（severe ITP） 血小板＜10×10⁹/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状，需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗药物的剂量。
5.难治性ITP（refractory ITP） 指同时满足以下三个条件的患者：①脾切除后无效或复发；②仍需治疗以降低出血危险；③除外了其他引起血小板减少的原因确诊为ITP。
本病还需与下列疾病相鉴别。
1.急性白血病 外周血白细胞不增高的急性白血病易与ITP相混淆，通过血涂片和骨髓涂片检查见到白血病细胞即可确诊。
2.再生障碍性贫血 患者表现为发热、贫血和出血，肝、脾和淋巴结不肿大，与ITP合并贫血者相似。但再生障碍性贫血时贫血较重，外周血白细胞数和中性粒细胞绝对值减少，骨髓造血功能减退，巨核细胞减少有助于诊断。
3.过敏性紫癜 为出血性斑丘疹，对称分布，成批出现，多见于下肢和臀部，血小板数正常，一般易于鉴别。
4.继发性血小板减少症 严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。化学药物、脾功能亢进、部分自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、先天性免疫缺陷病（如Wiskott-Aldrich综合征等）、恶性肿瘤侵犯骨髓和某些溶血性贫血等均可导致血小板减少，应注意鉴别。
（五）治疗
1.一般治疗 治疗原则：ITP多为自限性，治疗措施更多取决于出血的症状，而非血小板数目。若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。当PLT≥20×10⁹/L，无活动性出血表现，可先观察随访，不予治疗。在此期间，必须动态观察血小板数目的变化，如有感染需抗感染治疗。适当限制活动，避免外伤，有或疑有细菌感染者，酌情使用抗感染治疗；避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林等；慎重进行预防接种。
2.紧急治疗 重症ITP患儿，伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部分的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至50×10⁹/L以上。对于病情十分危急，需立即提升血小板的患儿应给予随机供者的血小板输注（其他非危重症急救状态，由于ITP患儿血小板输注无效且增加后续治疗难度，故建议对不存在威胁生命出血的患儿不要给予血小板输注治疗）。还可静脉输注免疫球蛋白（IVIG）1.0g/（kg·d）2～3天和/或甲泼尼龙10～30mg/（kg·d）（最大剂量为1.0g/d）使用3天和/或促血小板生成药物。
3.ITP的一线治疗
（1）糖皮质激素：其主要药理作用有三个方面。①降低毛细血管通透性；②抑制血小板抗体产生；③抑制单核巨噬细胞系统破坏有抗体吸附的血小板。主要治疗方法有两种。①泼尼松：1.5～2.0mg/（kg·d）开始（最大剂量不超过60mg/d），建议晨起顿服，血小板数目≥100×10⁹/L后稳定1～2周，逐渐减量直至停药，一般疗程4～6周。糖皮质激素治疗4周，仍无反应，说明治疗无效，应迅速减量至停用。②大剂量地塞米松（HD-DXM）冲击治疗：剂量0.6mg/（kg·d）（最大剂量40mg），使用4天，静脉滴注或口服用药。效果不满意时可以在上次应用后24天（即28天为一疗程）再次应用，反复2～5次，血小板数目稳定后即可停用。应用时注意监测血压、眼压、血糖的变化，预防感染、预防骨质疏松、保护胃黏膜。
（2）静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗：其主要作用有三个方面。①封闭巨噬细胞受体，抑制巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，从而干扰单核巨噬细胞系统吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保护膜抑制血浆中的IgG或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板免受吞噬细胞破坏；③抑制自身免疫反应，使抗血小板抗体减少。常用剂量400mg/（kg·d），使用3～5天或0.8～1.0g/（kg·d），用1天或连用2天，必要时可以重复。IVIG慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全患者。
4.ITP的二线治疗
（1）促血小板生成类药物：包括重组人血小板生成素、艾曲泊帕和罗普司亭。此类药物起效快（1～2周）；但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。①重组人血小板生成素（HTPO）：剂量300IU/（kg·d），皮下注射，血小板计数≥100×10⁹/L时可考虑停药。应用14天血小板计数不升，视为无效，可考虑停药。②艾曲泊帕（eltrombopag）为口服制剂，建议在进食前后2～4h空腹服用，同时要避免与其他药物同服。初始剂量：年龄1～5岁患儿（或体重＜27kg）1.2mg/kg；年龄6～17岁且体重≥27kg的患儿，50mg，每天一次（体重＜27kg的患儿，37.5mg，每天一次）。根据血小板对治疗的反应进行剂量调整。
（2）抗CD20单克隆抗体（rituximab，利妥昔单抗）：标准剂量为375mg/m²，静脉滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射4～8周内起效。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。
（3）脾切除：儿童患者应严格掌握适应证，尽可能地推迟切脾时间。在脾切除前，必须对ITP的诊断重新评价，仍确诊为ITP者，方可考虑脾切除术。脾切除的指征：①经以上正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者；②病程＞1年，年龄＞5岁，且有反复严重出血，药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持（＞30mg/d）；③有使用糖皮质激素的禁忌证。建议在切脾前进行流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌疫苗接种，切除后监测感染指标，对可疑感染积极开展抗感染治疗。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。
5.其他二线药物治疗 免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察，对于慢性/难治性ITP才考虑使用。常用的药物包括硫唑嘌呤3～5mg/（kg·d），分2～3次口服，根据患者白细胞计数调整剂量；环孢素A 5mg/（kg·d），分2次口服，根据血药浓度调整剂量；西罗莫司，推荐起始给药剂量为1～2mg/m²，每天1次，根据血药浓度进行调整；长春新碱（VCR）为1.4mg/m²（最大剂量为2mg），每周1次，缓慢静滴，共3～6次，可酌情选择。
血友病（hemophilia）是一组连锁隐性遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，主要为血友病A和血友病B两型。血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症，血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。其发病率为（5～10）/10万，以血友病A较为常见，占血友病患者80%～85%，血友病B占15%～20%。其共同临床特征为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微损伤后出血难止。
【病因和发病机制】
因子Ⅷ和Ⅸ均为凝血过程中的重要凝血因子，其缺乏可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少而引起血液凝固障碍，导致出血。
因子Ⅷ是为血浆球蛋白，它与von Willebrand因子（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中，并以大分子量的vWF为载体，保护小分子量的具有凝血活性的FⅧ以避免被降解。其中FⅧ∶C主要由肝脏合成，其活性容易被破坏，在37℃储存24h后可丧失50%；vWF由血管内皮细胞合成，其功能为作为因子Ⅷ的载体对其起稳定作用，亦具有使血小板黏附于血管壁的功能。vWF缺乏时，FⅧ∶C易被降解而导致轻至中度缺乏，血小板止血功能亦减弱，故可引起出血。
因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。
【临床表现】
出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子活性水平相关。血友病大多在2岁内开始爬行时发病，少数迟至5～6岁，可以发生任何部位的出血，发病后终身易出血。重型在新生儿期即可自发性或外伤性出血不止。
1.关节出血 为本病的特殊表现之一，最常发生于膝、踝关节，同一部位可反复多次出血，可分为三期。①急性期：关节腔内积血，关节周围组织出血，关节肿、痛、热、活动障碍；②全关节炎期：关节组织炎症，滑膜增厚；③关节畸形期：关节纤维化、强直、肌萎缩、丧失功能。
2.肌肉出血 多见于用力的肌群，引起腰大肌出血、臀大肌出血、四肢肌肉出血等；深部肌肉出血可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。
3.皮肤、黏膜、脏器出血 如瘀斑、鼻出血、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重危及生命的出血，如内脏出血、颅内出血等。
4.创伤或手术后出血 不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌内注射等，均可以引起严重的出血。血友病B患儿多为轻型，出血症状较血友病A轻。
【实验室检查】
1.筛查试验
（1）血常规和血涂片：血小板数目、形态正常。
（2）凝血功能筛查：检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）及凝血酶时间（TT），PT、FIB、TT正常，单纯APTT延长的患儿需进一步检测凝血因子活性及活性抗原，或FⅧ/Ⅸ抗体，排除血管性血友病和获得性血友病。
2.确诊试验 因子Ⅷ或因子Ⅸ促凝活性（FⅧ∶C或FⅨ∶C）减少或极少，可确诊各种临床类型，反映病情轻重，指导替代疗法。凝血因子FⅧ缺乏为血友病A，凝血因子FⅨ缺乏为血友病B。正常参考值：Ⅷ∶C为78%～128%，Ⅸ∶C为68%～128%。
3.血管性血友病因子抗原（vWF∶Ag）检测 用于鉴别血管性血友病。
4.抑制物检测 血友病A儿童（多见于重型）在替代治疗中易产生抑制物，导致后续治疗效果欠佳或无效。
5.基因诊断 可用基因探针、DNA印迹技术、限制性内切酶片段长度多态性等检出血友病携带者及产前诊断。
【诊断与鉴别诊断】
根据病史、出血症状及家族史可考虑为血友病，相关的实验室检查可明确诊断。基因序列检测不仅可以确诊本病，还可以发现轻症患者和基因携带者。
根据FⅧ或FⅨ的活性水平，可将血友病A和血友病B分为轻、中、重三型。
血友病A（因子VIII缺乏）和B（因子IX缺乏）的临床分型基于凝血因子活性水平及出血表现：
轻型（因子活性5%-40%）：轻微创伤或手术后出血，自发性出血罕见，关节肌肉出血较少。
中间型（因子活性1%-5%）：轻微创伤后出血倾向增加，偶有自发性关节或肌肉出血，活动受限。
重型（因子活性＜1%）：频繁自发性出血（如关节积血、肌肉血肿、颅内出血），需长期替代治疗，易致残。
出血症状特点：
重型：婴幼儿期即可出现自发性出血（如颅内出血、关节腔反复积血），可能导致永久性关节损伤；外伤后出血难以控制。
中间型：创伤或手术后出血时间延长，偶发肌肉或深部组织出血，可能影响日常活动。
轻型：仅在大手术、严重创伤或拔牙等情况下出血不止，无自发性出血表现。
（注：血友病A与B的分型标准及出血模式基本一致，区别仅在于缺乏的凝血因子类型。）
血友病主要与获得性血友病、血管性血友病（vWD）、凝血因子Ⅺ缺乏症鉴别。
1.获得性血友病 往往为年长儿，男女均可患病，常继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、大手术等，临床表现及实验室检查与血友病相似，可有自发性出血、APTT延长、FⅧ∶C/FⅨ∶C减低，但延长的APTT不能被1∶1正常血浆纠正，抑制物筛选试验阳性，可行抑制物滴度测定。
2.血管性血友病 是常染色体显性/隐性遗传性疾病，临床症状主要是皮肤黏膜出血，如鼻出血，手术或拔牙后出血难止以及青春期女性患者月经过多等。该病确诊需通过vWF∶Ag、瑞斯托霉素辅因子活性（血友病患者正常）、FⅧ∶C等。其阿司匹林耐量试验阳性，血浆FⅧ∶C减少或正常，血浆vWF减少或缺乏。
3.凝血因子Ⅺ缺乏症 既往称血友病C，为常染色体隐性遗传，男女发病率没有明显差异，自发性出血少见。临床症状极轻而APTT延长较明显是本病的特点之一，FⅪ∶C降低。
【治疗】
1.预防出血 患儿确诊后应避免剧烈运动，以减少乃至避免外伤出血；避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs）；如需外科手术治疗，应在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
2.PRICE原则 急性出血时很重要的辅助治疗原则，制动（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）。及时使用夹板、模具、拐杖或轮椅制动可使出血的肌肉和关节处于休息体位，使用局部冷敷可有效减轻炎症反应。对局部创伤、鼻腔或口腔出血可局部压迫止血。
3.替代疗法 是血友病治疗最有效的止血治疗方法。
（1）制剂选择：血友病A首选基因重组凝血因子Ⅷ（FⅧ）或病毒灭活的血浆源性FⅧ浓缩物，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）等；血友病B首选基因重组凝血因子Ⅸ（FⅨ）、病毒灭活的血浆源性FⅨ浓缩物或凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC），无上述条件时可选用FFP等。
（2）治疗剂量
1）计算方法：FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-患者基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5，在首剂给予之后每8～12h输注首剂一半量；因子Ⅷ的半衰期为8～12h，需12h输注1次，每输注1IU/kg可提高血浆FⅧ活性约2%。FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度-患者基础FⅨ浓度）×体重（kg），在首剂给予之后每12～24h输注首剂一半量；因子Ⅸ的半衰期为18～24h，需24h输注1次，每输注1IU/kg可提高FⅨ活性约1%。
2）冷沉淀：含FⅧ约80IU/1U，含vWF和纤维蛋白原，对血友病A的治疗效果优于血浆。
3）新鲜冰冻血浆：含各种凝血因子，以每次10ml/kg为宜。
（3）预防剂量：定期输注凝血因子，维持血浆浓度＞1%水平。标准预防方案：每次25～40IU/kg，血友病A每周3次，血友病B每周2次。中剂量方案：每次15～30IU/kg，血友病A每周3次，血友病B每周2次。小剂量方案：血友病A每次10IU/kg，每周2次；血友病B每次20IU/kg，每周1次。这是重型患儿长期预防出血相关并发症和正常活动的主要治疗，应根据患儿自身情况开展个体化预防治疗。
4.药物辅助治疗
（1）1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用。轻型血友病A患者出血时可选，重型患儿无效。剂量0.3～0.4μg/kg，50ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注，每12h给药1次，可用1～3天。DDAVP鼻喷剂（100μg/ml），0.25ml/次。
（2）抗纤维蛋白溶解药物：常用的有氨甲环酸、6-氨基己酸等。对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差。
5.血友病关节病变 血友病性骨关节病是血友病患儿常见和严重的并发症，为保护关节和避免致残，可在补充足量FⅧ或FⅨ的前提下，进行正规的物理治疗和康复训练；定期进行关节结构和功能评估，必要时行关节成形术或人工关节置换术。
6.基因治疗 随着医疗科技和药物研发的进步，新技术和新的治疗手段不断涌现，基因治疗有望成为治愈血友病的有效手段。
【预防】
预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。通常分为以下三种。
1.初级预防 婴儿在确诊后、第2次关节出血前且年龄小于3岁，无明确关节病变即应开始实施预防治疗。
2.次级预防 在两次或两次以上关节出血后，尚无关节病变之前开始的预防治疗。
3.三级预防 体格检查和影像学检查证实已经有关节病变，开始预防治疗。
随着医疗条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平，从而减少出血、降低致残率、改善患儿的生活质量。
（一）病因与发病机制
患儿在发病前常有病毒感染史。目前认为病毒感染不是导致血小板减少的直接原因，而是病毒感染后使机体产生相应的抗体，这类抗体可与血小板膜发生交叉反应，使血小板受到损伤而被单核巨噬细胞系统所清除。此外，病毒感染后，体内形成的抗原-抗体复合物可附着于血小板表面，使血小板易被单核巨噬细胞系统吞噬和破坏，使血小板的寿命缩短，导致血小板减少。患者血清中血小板相关抗体（PAIgG）含量多增高。研究证实，辅助性T细胞（Th）和细胞毒T细胞（CTL）的活化及相关细胞因子紊乱是导致本病慢性化过程的重要原因。现已知道，血小板和巨核细胞有共同抗原性，抗血小板抗体同样作用于骨髓中巨核细胞，导致巨核细胞成熟障碍，巨核细胞生成和释放均受到严重影响，使血小板生成进一步减少。
免疫性血小板减少症的发生可以是原发性或继发于其他病症。继发性常见于下列情况：疫苗接种、感染（CMV、Hp、HCV、HIV等）、抗磷脂综合征、SLE、免疫缺陷病、药物、淋巴增殖性病变、骨髓移植的并发症等。
（二）临床表现
本病见于各年龄时期小儿，以1～5岁小儿多见，男女发病数无差异，冬春季发病数较高。新诊断的ITP患儿于发病前1～3周常有急性病毒感染史，如上呼吸道感染、流行性腮腺炎、水痘、风疹、麻疹、传染性单核细胞增多症等，亦偶见于免疫接种后。大多数患儿发疹前无任何症状，部分可有发热。以自发性皮肤和黏膜出血为突出表现，多为针尖大小的皮内或皮下出血点，或为瘀斑和紫癜，少见皮下血肿。分布不均匀，通常以四肢为多，在易于碰撞的部位更多见。常伴有鼻出血或齿龈出血，胃肠道大出血少见，偶见肉眼血尿。青春期女性患者可有月经过多。少数患者可有结膜下和视网膜出血。颅内出血少见，一旦发生，则预后不良。除非有持续性或反复活动性出血，否则不伴有贫血表现；没有肝脾大、淋巴结肿大等表现。
80%的患者在诊断后12个月内血小板计数可恢复正常，仅20%左右的患儿病程持续1年以上。
（三）实验室检查
1.外周血象 血小板计数＜100×10⁹/L，出血轻重与血小板数多少有关，血小板＜50×10⁹/L时可见自发性出血，＜20×10⁹/L时出血明显，＜10×10⁹/L时出血严重。慢性型可见血小板大小不等，染色较浅。失血较多时可致贫血，白细胞数正常。
2.骨髓象 国外学者不建议常规做骨髓细胞学检查。国内专家仍充分肯定骨髓检查对于ITP的鉴别诊断价值。特别是在临床表现不典型或对治疗反应差时，骨髓检查是必要的，有时甚至需多次骨穿。新诊断的ITP和持续性ITP骨髓巨核细胞数增多或正常。慢性ITP巨核细胞显著增多，幼稚巨核浆细胞增多，核分叶减少，核质发育不平衡，产生血小板的巨核细胞明显减少，其细胞质中有空泡形成、颗粒减少和量少等现象。
3.血小板抗体测定
主要是PAIgG增高，但PAIgG增高并非ITP的特异性改变，其他免疫性疾病亦可增高。如同时检测PAIgM和PAIgA，以及结合在血小板表面的糖蛋白、血小板内的抗GPⅡb/Ⅲa自身抗体和GPⅠb/Ⅸ自身抗体等可提高临床诊断的灵敏度和特异度。
4.其他 血小板减少使毛细血管脆性增加，束臂试验阳性。出血时间延长，凝血时间正常，当血小板数量明显减少时血块收缩不良。血清凝血酶原消耗不良。慢性ITP患者的血小板黏附和聚集功能可以异常。
（四）诊断与鉴别诊断
根据病史、临床表现和实验室检查，即可做出诊断。疾病分为五期。
1.新诊断的ITP（newly diagnosed ITP） 确诊后＜3个月。
2.持续性ITP（persistent ITP） 确诊后3～12个月。
3.慢性ITP（chronic ITP） 确诊后＞12个月。
4.重症ITP（severe ITP） 血小板＜10×10⁹/L，且就诊时存在需要治疗的出血症状或常规治疗中发生了新的出血症状，需要用其他升高血小板药物治疗或增加现有治疗药物的剂量。
5.难治性ITP（refractory ITP） 指同时满足以下三个条件的患者：①脾切除后无效或复发；②仍需治疗以降低出血危险；③除外了其他引起血小板减少的原因确诊为ITP。
本病还需与下列疾病相鉴别。
1.急性白血病 外周血白细胞不增高的急性白血病易与ITP相混淆，通过血涂片和骨髓涂片检查见到白血病细胞即可确诊。
2.再生障碍性贫血 患者表现为发热、贫血和出血，肝、脾和淋巴结不肿大，与ITP合并贫血者相似。但再生障碍性贫血时贫血较重，外周血白细胞数和中性粒细胞绝对值减少，骨髓造血功能减退，巨核细胞减少有助于诊断。
3.过敏性紫癜 为出血性斑丘疹，对称分布，成批出现，多见于下肢和臀部，血小板数正常，一般易于鉴别。
4.继发性血小板减少症 严重细菌感染和病毒血症均可引起血小板减少。化学药物、脾功能亢进、部分自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮等）、先天性免疫缺陷病（如Wiskott-Aldrich综合征等）、恶性肿瘤侵犯骨髓和某些溶血性贫血等均可导致血小板减少，应注意鉴别。
（五）治疗
1.一般治疗 治疗原则：ITP多为自限性，治疗措施更多取决于出血的症状，而非血小板数目。若患者有出血症状，无论此时血小板减少程度如何，都应该积极治疗。当PLT≥20×10⁹/L，无活动性出血表现，可先观察随访，不予治疗。在此期间，必须动态观察血小板数目的变化，如有感染需抗感染治疗。适当限制活动，避免外伤，有或疑有细菌感染者，酌情使用抗感染治疗；避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林等；慎重进行预防接种。
2.紧急治疗 重症ITP患儿，伴胃肠道、泌尿生殖道、中枢神经系统或其他部分的活动性出血或需要急诊手术时，应迅速提高患者血小板计数至50×10⁹/L以上。对于病情十分危急，需立即提升血小板的患儿应给予随机供者的血小板输注（其他非危重症急救状态，由于ITP患儿血小板输注无效且增加后续治疗难度，故建议对不存在威胁生命出血的患儿不要给予血小板输注治疗）。还可静脉输注免疫球蛋白（IVIG）1.0g/（kg·d）2～3天和/或甲泼尼龙10～30mg/（kg·d）（最大剂量为1.0g/d）使用3天和/或促血小板生成药物。
3.ITP的一线治疗
（1）糖皮质激素：其主要药理作用有三个方面。①降低毛细血管通透性；②抑制血小板抗体产生；③抑制单核巨噬细胞系统破坏有抗体吸附的血小板。主要治疗方法有两种。①泼尼松：1.5～2.0mg/（kg·d）开始（最大剂量不超过60mg/d），建议晨起顿服，血小板数目≥100×10⁹/L后稳定1～2周，逐渐减量直至停药，一般疗程4～6周。糖皮质激素治疗4周，仍无反应，说明治疗无效，应迅速减量至停用。②大剂量地塞米松（HD-DXM）冲击治疗：剂量0.6mg/（kg·d）（最大剂量40mg），使用4天，静脉滴注或口服用药。效果不满意时可以在上次应用后24天（即28天为一疗程）再次应用，反复2～5次，血小板数目稳定后即可停用。应用时注意监测血压、眼压、血糖的变化，预防感染、预防骨质疏松、保护胃黏膜。
（2）静脉免疫球蛋白（IVIG）治疗：其主要作用有三个方面。①封闭巨噬细胞受体，抑制巨噬细胞对血小板的结合与吞噬，从而干扰单核巨噬细胞系统吞噬血小板的作用；②在血小板上形成保护膜抑制血浆中的IgG或免疫复合物与血小板结合，从而使血小板免受吞噬细胞破坏；③抑制自身免疫反应，使抗血小板抗体减少。常用剂量400mg/（kg·d），使用3～5天或0.8～1.0g/（kg·d），用1天或连用2天，必要时可以重复。IVIG慎用于IgA缺乏、糖尿病和肾功能不全患者。
4.ITP的二线治疗
（1）促血小板生成类药物：包括重组人血小板生成素、艾曲泊帕和罗普司亭。此类药物起效快（1～2周）；但停药后疗效一般不能维持，需要进行个体化的维持治疗。①重组人血小板生成素（HTPO）：剂量300IU/（kg·d），皮下注射，血小板计数≥100×10⁹/L时可考虑停药。应用14天血小板计数不升，视为无效，可考虑停药。②艾曲泊帕（eltrombopag）为口服制剂，建议在进食前后2～4h空腹服用，同时要避免与其他药物同服。初始剂量：年龄1～5岁患儿（或体重＜27kg）1.2mg/kg；年龄6～17岁且体重≥27kg的患儿，50mg，每天一次（体重＜27kg的患儿，37.5mg，每天一次）。根据血小板对治疗的反应进行剂量调整。
（2）抗CD20单克隆抗体（rituximab，利妥昔单抗）：标准剂量为375mg/m²，静脉滴注，每周1次，共4次。一般在首次注射4～8周内起效。使用半年内应注意获得性体液免疫功能低下。
（3）脾切除：儿童患者应严格掌握适应证，尽可能地推迟切脾时间。在脾切除前，必须对ITP的诊断重新评价，仍确诊为ITP者，方可考虑脾切除术。脾切除的指征：①经以上正规治疗，仍有危及生命的严重出血或急需外科手术者；②病程＞1年，年龄＞5岁，且有反复严重出血，药物治疗无效或依赖大剂量糖皮质激素维持（＞30mg/d）；③有使用糖皮质激素的禁忌证。建议在切脾前进行流感嗜血杆菌、脑膜炎双球菌、肺炎链球菌疫苗接种，切除后监测感染指标，对可疑感染积极开展抗感染治疗。对于切脾治疗无效或最初有效随后复发的患者应进一步检查是否存在副脾。
5.其他二线药物治疗 免疫抑制剂治疗儿童ITP的疗效不肯定，毒副作用较多，应慎重选择且密切观察，对于慢性/难治性ITP才考虑使用。常用的药物包括硫唑嘌呤3～5mg/（kg·d），分2～3次口服，根据患者白细胞计数调整剂量；环孢素A 5mg/（kg·d），分2次口服，根据血药浓度调整剂量；西罗莫司，推荐起始给药剂量为1～2mg/m²，每天1次，根据血药浓度进行调整；长春新碱（VCR）为1.4mg/m²（最大剂量为2mg），每周1次，缓慢静滴，共3～6次，可酌情选择。
血友病（hemophilia）是一组连锁隐性遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，主要为血友病A和血友病B两型。血友病A又称遗传性抗血友病球蛋白缺乏症，血友病B又称遗传性FⅨ缺乏症。其发病率为（5～10）/10万，以血友病A较为常见，占血友病患者80%～85%，血友病B占15%～20%。其共同临床特征为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微损伤后出血难止。
【病因和发病机制】
因子Ⅷ和Ⅸ均为凝血过程中的重要凝血因子，其缺乏可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少而引起血液凝固障碍，导致出血。
因子Ⅷ是为血浆球蛋白，它与von Willebrand因子（vWF）以非共价形式结合成复合物存在于血浆中，并以大分子量的vWF为载体，保护小分子量的具有凝血活性的FⅧ以避免被降解。其中FⅧ∶C主要由肝脏合成，其活性容易被破坏，在37℃储存24h后可丧失50%；vWF由血管内皮细胞合成，其功能为作为因子Ⅷ的载体对其起稳定作用，亦具有使血小板黏附于血管壁的功能。vWF缺乏时，FⅧ∶C易被降解而导致轻至中度缺乏，血小板止血功能亦减弱，故可引起出血。
因子Ⅸ是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。
【临床表现】
出血症状的轻重及发病的早晚与凝血因子活性水平相关。血友病大多在2岁内开始爬行时发病，少数迟至5～6岁，可以发生任何部位的出血，发病后终身易出血。重型在新生儿期即可自发性或外伤性出血不止。
1.关节出血 为本病的特殊表现之一，最常发生于膝、踝关节，同一部位可反复多次出血，可分为三期。①急性期：关节腔内积血，关节周围组织出血，关节肿、痛、热、活动障碍；②全关节炎期：关节组织炎症，滑膜增厚；③关节畸形期：关节纤维化、强直、肌萎缩、丧失功能。
2.肌肉出血 多见于用力的肌群，引起腰大肌出血、臀大肌出血、四肢肌肉出血等；深部肌肉出血可形成血肿，导致局部肿痛和活动受限，可引起局部缺血性损伤和纤维变性。
3.皮肤、黏膜、脏器出血 如瘀斑、鼻出血、口腔出血、消化道出血、泌尿道出血等；严重危及生命的出血，如内脏出血、颅内出血等。
4.创伤或手术后出血 不同程度的创伤、小手术，如拔牙、扁桃体摘除、脓肿切开、肌内注射等，均可以引起严重的出血。血友病B患儿多为轻型，出血症状较血友病A轻。
【实验室检查】
1.筛查试验
（1）血常规和血涂片：血小板数目、形态正常。
（2）凝血功能筛查：检测凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）及凝血酶时间（TT），PT、FIB、TT正常，单纯APTT延长的患儿需进一步检测凝血因子活性及活性抗原，或FⅧ/Ⅸ抗体，排除血管性血友病和获得性血友病。
2.确诊试验 因子Ⅷ或因子Ⅸ促凝活性（FⅧ∶C或FⅨ∶C）减少或极少，可确诊各种临床类型，反映病情轻重，指导替代疗法。凝血因子FⅧ缺乏为血友病A，凝血因子FⅨ缺乏为血友病B。正常参考值：Ⅷ∶C为78%～128%，Ⅸ∶C为68%～128%。
3.血管性血友病因子抗原（vWF∶Ag）检测 用于鉴别血管性血友病。
4.抑制物检测 血友病A儿童（多见于重型）在替代治疗中易产生抑制物，导致后续治疗效果欠佳或无效。
5.基因诊断 可用基因探针、DNA印迹技术、限制性内切酶片段长度多态性等检出血友病携带者及产前诊断。
【诊断与鉴别诊断】
根据病史、出血症状及家族史可考虑为血友病，相关的实验室检查可明确诊断。基因序列检测不仅可以确诊本病，还可以发现轻症患者和基因携带者。
根据FⅧ或FⅨ的活性水平，可将血友病A和血友病B分为轻、中、重三型。
血友病A（因子VIII缺乏）和B（因子IX缺乏）的临床分型基于凝血因子活性水平及出血表现：
轻型（因子活性5%-40%）：轻微创伤或手术后出血，自发性出血罕见，关节肌肉出血较少。
中间型（因子活性1%-5%）：轻微创伤后出血倾向增加，偶有自发性关节或肌肉出血，活动受限。
重型（因子活性＜1%）：频繁自发性出血（如关节积血、肌肉血肿、颅内出血），需长期替代治疗，易致残。
出血症状特点：
重型：婴幼儿期即可出现自发性出血（如颅内出血、关节腔反复积血），可能导致永久性关节损伤；外伤后出血难以控制。
中间型：创伤或手术后出血时间延长，偶发肌肉或深部组织出血，可能影响日常活动。
轻型：仅在大手术、严重创伤或拔牙等情况下出血不止，无自发性出血表现。
（注：血友病A与B的分型标准及出血模式基本一致，区别仅在于缺乏的凝血因子类型。）
血友病主要与获得性血友病、血管性血友病（vWD）、凝血因子Ⅺ缺乏症鉴别。
1.获得性血友病 往往为年长儿，男女均可患病，常继发于恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、大手术等，临床表现及实验室检查与血友病相似，可有自发性出血、APTT延长、FⅧ∶C/FⅨ∶C减低，但延长的APTT不能被1∶1正常血浆纠正，抑制物筛选试验阳性，可行抑制物滴度测定。
2.血管性血友病 是常染色体显性/隐性遗传性疾病，临床症状主要是皮肤黏膜出血，如鼻出血，手术或拔牙后出血难止以及青春期女性患者月经过多等。该病确诊需通过vWF∶Ag、瑞斯托霉素辅因子活性（血友病患者正常）、FⅧ∶C等。其阿司匹林耐量试验阳性，血浆FⅧ∶C减少或正常，血浆vWF减少或缺乏。
3.凝血因子Ⅺ缺乏症 既往称血友病C，为常染色体隐性遗传，男女发病率没有明显差异，自发性出血少见。临床症状极轻而APTT延长较明显是本病的特点之一，FⅪ∶C降低。
【治疗】
1.预防出血 患儿确诊后应避免剧烈运动，以减少乃至避免外伤出血；避免使用阿司匹林和非甾体抗炎药（NSAIDs）；如需外科手术治疗，应在术前、术中和术后补充所缺乏的凝血因子。
2.PRICE原则 急性出血时很重要的辅助治疗原则，制动（prohibition）、休息（rest）、冷敷（ice）、压迫（compression）、抬高（elevation）。及时使用夹板、模具、拐杖或轮椅制动可使出血的肌肉和关节处于休息体位，使用局部冷敷可有效减轻炎症反应。对局部创伤、鼻腔或口腔出血可局部压迫止血。
3.替代疗法 是血友病治疗最有效的止血治疗方法。
（1）制剂选择：血友病A首选基因重组凝血因子Ⅷ（FⅧ）或病毒灭活的血浆源性FⅧ浓缩物，无上述条件时可选用冷沉淀或新鲜冰冻血浆（fresh frozen plasma，FFP）等；血友病B首选基因重组凝血因子Ⅸ（FⅨ）、病毒灭活的血浆源性FⅨ浓缩物或凝血酶原复合物（prothrombin complex concentrate，PCC），无上述条件时可选用FFP等。
（2）治疗剂量
1）计算方法：FⅧ首次需要量=（需要达到的FⅧ浓度-患者基础FⅧ浓度）×体重（kg）×0.5，在首剂给予之后每8～12h输注首剂一半量；因子Ⅷ的半衰期为8～12h，需12h输注1次，每输注1IU/kg可提高血浆FⅧ活性约2%。FⅨ首次需要量=（需要达到的FⅨ浓度-患者基础FⅨ浓度）×体重（kg），在首剂给予之后每12～24h输注首剂一半量；因子Ⅸ的半衰期为18～24h，需24h输注1次，每输注1IU/kg可提高FⅨ活性约1%。
2）冷沉淀：含FⅧ约80IU/1U，含vWF和纤维蛋白原，对血友病A的治疗效果优于血浆。
3）新鲜冰冻血浆：含各种凝血因子，以每次10ml/kg为宜。
（3）预防剂量：定期输注凝血因子，维持血浆浓度＞1%水平。标准预防方案：每次25～40IU/kg，血友病A每周3次，血友病B每周2次。中剂量方案：每次15～30IU/kg，血友病A每周3次，血友病B每周2次。小剂量方案：血友病A每次10IU/kg，每周2次；血友病B每次20IU/kg，每周1次。这是重型患儿长期预防出血相关并发症和正常活动的主要治疗，应根据患儿自身情况开展个体化预防治疗。
4.药物辅助治疗
（1）1-脱氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）：有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用。轻型血友病A患者出血时可选，重型患儿无效。剂量0.3～0.4μg/kg，50ml生理盐水稀释后缓慢静脉滴注，每12h给药1次，可用1～3天。DDAVP鼻喷剂（100μg/ml），0.25ml/次。
（2）抗纤维蛋白溶解药物：常用的有氨甲环酸、6-氨基己酸等。对口腔、舌、扁桃体、咽喉部出血及拔牙引起的出血有效，但对关节腔、深部肌肉和内脏出血疗效较差。
5.血友病关节病变 血友病性骨关节病是血友病患儿常见和严重的并发症，为保护关节和避免致残，可在补充足量FⅧ或FⅨ的前提下，进行正规的物理治疗和康复训练；定期进行关节结构和功能评估，必要时行关节成形术或人工关节置换术。
6.基因治疗 随着医疗科技和药物研发的进步，新技术和新的治疗手段不断涌现，基因治疗有望成为治愈血友病的有效手段。
【预防】
预防治疗是指为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，是以维持正常关节和肌肉功能为目标的治疗。通常分为以下三种。
1.初级预防 婴儿在确诊后、第2次关节出血前且年龄小于3岁，无明确关节病变即应开始实施预防治疗。
2.次级预防 在两次或两次以上关节出血后，尚无关节病变之前开始的预防治疗。
3.三级预防 体格检查和影像学检查证实已经有关节病变，开始预防治疗。
随着医疗条件的改善，我国已具备血友病预防治疗的基本条件，应积极推行预防治疗，保证血浆中凝血因子长期维持在一定水平，从而减少出血、降低致残率、改善患儿的生活质量。
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