摘要
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一组由树突状细胞（抗原提呈细胞）异常增生、临床表现多样、多发于婴幼儿和儿童的疾病，男多于女。既往...
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis，LCH）是一组由树突状细胞（抗原提呈细胞）异常增生、临床表现多样、多发于婴幼儿和儿童的疾病，男多于女。既往称组织细胞增生症X（histiocytosis X），并根据临床主要表现将本症分为三型：勒-雪病（Letterer-Siwe disease，LS）、韩-薛-柯病（Hand-Schüller-Christian disease，HSC）和骨嗜酸性粒细胞肉芽肿（eosinophilic granuloma of bone，EGB）。各型之间临床表现又可以相互重叠。LCH病因和发病机制尚不十分明确，目前多认为它们是一组与免疫功能异常有关的反应性增殖性疾病。
【临床表现】
由于受累器官的部位、数量和年龄不同而有较大差异。一般年龄愈小，愈易发生多系统受累，病情也就愈重，随年龄增长而病变局限，症状也较轻。
1.皮疹 常见于＜1岁的婴儿，出疹时常伴有不规则发热。皮疹多分布于躯干、头皮发际部，四肢较少；为红色或棕黄色斑丘疹，继而呈出血性，亦可呈湿疹样、脂溢性皮疹，以后结痂，脱痂后留有白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存在，常成批发生。
2.骨骼损害 骨损伤可能是单一的或多发的。最早、最常见为颅骨缺损，病变开始为头皮组织表面隆起，硬而有轻度压痛，病变蚀穿颅骨外板后肿物变软，触之有波动感，缺损边缘锐利、分界清楚；此后肿物逐渐被吸收、局部凹陷。除颅骨外，可见下颌骨破坏，牙齿松动、脱落，齿槽脓肿等；骨盆、脊柱、肋骨、肩胛骨和乳突等亦常受累。椎骨受累可出现脊髓压迫症状。
3.呼吸道症状 常有咳嗽、气促、青紫，但肺部体征不明显。可合并肺大疱或自发性气胸等。可有喘憋症状，甚至导致呼吸衰竭而死亡。
4.肝脾和淋巴结肿大 肝、脾中重度大，脾大较为明显，肝功能异常和黄疸，多有淋巴结肿大。
5.中枢神经系统受损 最常见的受累部位是垂体，可出现尿崩和生长发育障碍等。弥散性LCH可合并脑实质损害，可出现吞咽困难、构音障碍和共济失调等。
6.其他 由于眼眶骨受损和球后肉芽组织的增生导致眼球凸出、眼睑下垂和复视，多为单侧。部分患儿表现为慢性反复发作性外耳道溢脓、乳突炎和听力障碍。可有贫血、腹泻和营养不良等。
【辅助检查】
1.血液学检查 多系统受累患者可有不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数目正常或减少，也可无明显变化。
2.影像学检查
（1）X线：骨骼系统受累的LCH病变部位呈虫蚀样改变甚至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形状不规则，呈圆形或椭圆形。脊柱改变多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏，出现漂浮齿征象。
（2）CT：肺部是最易受损的器官之一。典型表现为肺野透亮度减低，呈毛玻璃状，两肺弥漫网状或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥漫的阴影颗粒。病变表现从弥漫性纤维化以及弥散性结节浸润病变到弥散性囊性变，严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等，婴幼儿常见胸腺肿大。
（3）MRI：对累及中枢神经软组织损害的诊断更为准确。
（4）超声检查：对肝脾受累及包块性质的检查有重要意义，可在彩超引导下行病灶穿刺活检术。
（5）骨扫描：主要用于LCH骨骼受累的判断，对活动性骨病变意义比较大。
（6）PET-CT可用于判断恶性肿瘤全身受累部位，以及化疗后了解是否有残留活动性病变，但由于LCH并非高度增殖高度恶性的肿瘤，临床需注意PET-CT有可能得到假阴性结果。
3.骨髓细胞学检查 对于有血常规改变者或怀疑有骨髓侵犯者可行骨穿检查，了解有无LC及免疫组化有无CD1a阳性细胞。对分型及预后有重要意义。
4.病理组织检查 最常见的活检部位为皮肤、骨、淋巴结等，典型病理所见光镜下病灶部位可见大量朗格汉斯细胞浸润，同时还有嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。随着病程的进展，病灶可呈黄色瘤样或纤维化，可见局灶性坏死、出血，并可见含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。免疫组织化学染色CD1a、CD207（langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素阳性，电镜下可找到具有Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。
5.其他 重症患者多有血沉增快、CRP增高，合并尿崩症的患者尿比重低，并有血清电解质异常，部分患者基因检测BRAF V600E突变阳性。
【诊断】
LCH的诊断依据临床表现、影像学检查和病理学检查。病理检查是确诊本病最可靠的依据，尤其是免疫组化CD1a和/或CD207阳性是诊断本病的“金标准”。BRAF V600E突变有助于LCH的诊断。
1.“危险器官”受累的标准
（1）造血功能受累（伴或不伴骨髓侵犯）：符合以下≥2项。①贫血：血红蛋白＜100g/L，婴儿＜90g/L（排除铁缺乏等其他原因）；②白细胞减少：白细胞＜4×10⁹/L；③血小板减少：血小板＜100×10⁹/L。骨髓侵犯：骨髓涂片上证实有CD1a阳性细胞。
（2）脾脏受累：脾脏在锁骨中线肋缘下＞2cm。
（3）肝脏受累：符合以下≥1项。①肝脏在锁骨中线肋缘下＞3cm；②肝功能不良：血浆蛋白＜55g/L，白蛋白＜25g/L，不是由其他原因所致；③LCH的组织病理学诊断。
2.疾病分组
（1）单系统LCH：有1个脏器/系统受累（单病灶或多病灶）。①单病灶或多病灶（＞1个）骨骼受累；②皮肤受累；③淋巴结受累（不是其他LCH损害的引流淋巴结）；④肺受累；⑤下丘脑、垂体/中枢神经系统受累；⑥其他（甲状腺、胸腺等）。
（2）多系统LCH：有≥2个脏器/系统受累。
【治疗】
1.单系统病变 通常是骨骼、淋巴结、皮肤，单系统病变的临床病程一般是良性的，自发缓解率较高，因此应该进行密切随访。对于单个部位骨损害者可单纯外科刮除，不宜手术刮除的局部病灶，可病灶内局部注射糖皮质激素，甲泼尼龙每次75～750mg。
2.多系统LCH应进行系统性的联合化疗，以减少疾病的复发率以及改善长期预后。多系统LCH化学治疗可采用以下方案。①长春花碱（VBL）+泼尼松6周诱导方案：VBL每次6mg/m²，每周静脉推注一次；泼尼松，每天40mg/m²，分次口服，连用4周，第5、6周逐渐减量。②对于原有症状及体征持续存在或有新病灶出现者，可加用6周VBL+泼尼松。③维持治疗：在上述治疗6～12周后症状、体征消失的患者进入维持治疗，主要药物为：VBL+泼尼松+6-巯基嘌呤（6-MP），总疗程12个月。
3.单系统LCH伴有可危及CNS的损害或多病灶骨骼损害或特别部位损害 应用上述VBL+泼尼松6周初治方案1～2个疗程，然后应用上述维持治疗，但不用6-MP。总疗程12个月。
4.难治性（正规治疗无效）或复发的伴有“危险器官”受累的多系统LCH、伴有造血功能低下的多系统LCH可在原方案基础上加用阿糖胞苷、克拉屈滨等化疗药物。
5.造血干细胞移植 可用于治疗多系统受损并累及造血系统、对常规化疗无效的难治性LCH患儿。晚期患儿可合并肝和肺不可逆的纤维化，可考虑做器官移植。
6.支持治疗 化疗期间口服复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎，合并骨髓抑制予粒细胞刺激因子、输注红细胞或血小板治疗；对继发尿崩症的予去氨酸加压素治疗。
【预后】
本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关。年龄越小，受累器官越多，预后越差；年龄＞5岁，单纯骨损害多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应差者预后不良。痊愈患儿中少数可有尿崩、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。
【临床表现】
由于受累器官的部位、数量和年龄不同而有较大差异。一般年龄愈小，愈易发生多系统受累，病情也就愈重，随年龄增长而病变局限，症状也较轻。
1.皮疹 常见于＜1岁的婴儿，出疹时常伴有不规则发热。皮疹多分布于躯干、头皮发际部，四肢较少；为红色或棕黄色斑丘疹，继而呈出血性，亦可呈湿疹样、脂溢性皮疹，以后结痂，脱痂后留有白斑或色素沉着。各期皮疹可同时存在，常成批发生。
2.骨骼损害 骨损伤可能是单一的或多发的。最早、最常见为颅骨缺损，病变开始为头皮组织表面隆起，硬而有轻度压痛，病变蚀穿颅骨外板后肿物变软，触之有波动感，缺损边缘锐利、分界清楚；此后肿物逐渐被吸收、局部凹陷。除颅骨外，可见下颌骨破坏，牙齿松动、脱落，齿槽脓肿等；骨盆、脊柱、肋骨、肩胛骨和乳突等亦常受累。椎骨受累可出现脊髓压迫症状。
3.呼吸道症状 常有咳嗽、气促、青紫，但肺部体征不明显。可合并肺大疱或自发性气胸等。可有喘憋症状，甚至导致呼吸衰竭而死亡。
4.肝脾和淋巴结肿大 肝、脾中重度大，脾大较为明显，肝功能异常和黄疸，多有淋巴结肿大。
5.中枢神经系统受损 最常见的受累部位是垂体，可出现尿崩和生长发育障碍等。弥散性LCH可合并脑实质损害，可出现吞咽困难、构音障碍和共济失调等。
6.其他 由于眼眶骨受损和球后肉芽组织的增生导致眼球凸出、眼睑下垂和复视，多为单侧。部分患儿表现为慢性反复发作性外耳道溢脓、乳突炎和听力障碍。可有贫血、腹泻和营养不良等。
【辅助检查】
1.血液学检查 多系统受累患者可有不同程度的贫血；白细胞数正常、减少或增多；血小板数目正常或减少，也可无明显变化。
2.影像学检查
（1）X线：骨骼系统受累的LCH病变部位呈虫蚀样改变甚至巨大缺损，为溶骨性凿穿样损害，形状不规则，呈圆形或椭圆形。脊柱改变多表现为椎体破坏，偶见椎旁脓肿。下颌骨浸润时牙槽硬板及支持骨破坏，出现漂浮齿征象。
（2）CT：肺部是最易受损的器官之一。典型表现为肺野透亮度减低，呈毛玻璃状，两肺弥漫网状或网点状阴影，或在网点状基础上有局限或弥漫的阴影颗粒。病变表现从弥漫性纤维化以及弥散性结节浸润病变到弥散性囊性变，严重者可见弥散性小囊肿、肺气肿、气胸、纵隔气肿或皮下气肿等，婴幼儿常见胸腺肿大。
（3）MRI：对累及中枢神经软组织损害的诊断更为准确。
（4）超声检查：对肝脾受累及包块性质的检查有重要意义，可在彩超引导下行病灶穿刺活检术。
（5）骨扫描：主要用于LCH骨骼受累的判断，对活动性骨病变意义比较大。
（6）PET-CT可用于判断恶性肿瘤全身受累部位，以及化疗后了解是否有残留活动性病变，但由于LCH并非高度增殖高度恶性的肿瘤，临床需注意PET-CT有可能得到假阴性结果。
3.骨髓细胞学检查 对于有血常规改变者或怀疑有骨髓侵犯者可行骨穿检查，了解有无LC及免疫组化有无CD1a阳性细胞。对分型及预后有重要意义。
4.病理组织检查 最常见的活检部位为皮肤、骨、淋巴结等，典型病理所见光镜下病灶部位可见大量朗格汉斯细胞浸润，同时还有嗜酸性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞等不同程度的增生。随着病程的进展，病灶可呈黄色瘤样或纤维化，可见局灶性坏死、出血，并可见含有含铁血黄素颗粒的巨噬细胞。免疫组织化学染色CD1a、CD207（langerin）、S-100蛋白、CD68、ATP酶、α-D-甘露糖酶、花生凝集素阳性，电镜下可找到具有Birbeck颗粒的组织细胞与CD207阳性意义相同。
5.其他 重症患者多有血沉增快、CRP增高，合并尿崩症的患者尿比重低，并有血清电解质异常，部分患者基因检测BRAF V600E突变阳性。
【诊断】
LCH的诊断依据临床表现、影像学检查和病理学检查。病理检查是确诊本病最可靠的依据，尤其是免疫组化CD1a和/或CD207阳性是诊断本病的“金标准”。BRAF V600E突变有助于LCH的诊断。
1.“危险器官”受累的标准
（1）造血功能受累（伴或不伴骨髓侵犯）：符合以下≥2项。①贫血：血红蛋白＜100g/L，婴儿＜90g/L（排除铁缺乏等其他原因）；②白细胞减少：白细胞＜4×10⁹/L；③血小板减少：血小板＜100×10⁹/L。骨髓侵犯：骨髓涂片上证实有CD1a阳性细胞。
（2）脾脏受累：脾脏在锁骨中线肋缘下＞2cm。
（3）肝脏受累：符合以下≥1项。①肝脏在锁骨中线肋缘下＞3cm；②肝功能不良：血浆蛋白＜55g/L，白蛋白＜25g/L，不是由其他原因所致；③LCH的组织病理学诊断。
2.疾病分组
（1）单系统LCH：有1个脏器/系统受累（单病灶或多病灶）。①单病灶或多病灶（＞1个）骨骼受累；②皮肤受累；③淋巴结受累（不是其他LCH损害的引流淋巴结）；④肺受累；⑤下丘脑、垂体/中枢神经系统受累；⑥其他（甲状腺、胸腺等）。
（2）多系统LCH：有≥2个脏器/系统受累。
【治疗】
1.单系统病变 通常是骨骼、淋巴结、皮肤，单系统病变的临床病程一般是良性的，自发缓解率较高，因此应该进行密切随访。对于单个部位骨损害者可单纯外科刮除，不宜手术刮除的局部病灶，可病灶内局部注射糖皮质激素，甲泼尼龙每次75～750mg。
2.多系统LCH应进行系统性的联合化疗，以减少疾病的复发率以及改善长期预后。多系统LCH化学治疗可采用以下方案。①长春花碱（VBL）+泼尼松6周诱导方案：VBL每次6mg/m²，每周静脉推注一次；泼尼松，每天40mg/m²，分次口服，连用4周，第5、6周逐渐减量。②对于原有症状及体征持续存在或有新病灶出现者，可加用6周VBL+泼尼松。③维持治疗：在上述治疗6～12周后症状、体征消失的患者进入维持治疗，主要药物为：VBL+泼尼松+6-巯基嘌呤（6-MP），总疗程12个月。
3.单系统LCH伴有可危及CNS的损害或多病灶骨骼损害或特别部位损害 应用上述VBL+泼尼松6周初治方案1～2个疗程，然后应用上述维持治疗，但不用6-MP。总疗程12个月。
4.难治性（正规治疗无效）或复发的伴有“危险器官”受累的多系统LCH、伴有造血功能低下的多系统LCH可在原方案基础上加用阿糖胞苷、克拉屈滨等化疗药物。
5.造血干细胞移植 可用于治疗多系统受损并累及造血系统、对常规化疗无效的难治性LCH患儿。晚期患儿可合并肝和肺不可逆的纤维化，可考虑做器官移植。
6.支持治疗 化疗期间口服复方磺胺甲噁唑预防肺孢子菌肺炎，合并骨髓抑制予粒细胞刺激因子、输注红细胞或血小板治疗；对继发尿崩症的予去氨酸加压素治疗。
【预后】
本病预后与发病年龄、受累器官多少、器官功能损害及初期治疗反应有关。年龄越小，受累器官越多，预后越差；年龄＞5岁，单纯骨损害多可自愈；肺、肝、脾、骨髓等受侵犯且对初期治疗反应差者预后不良。痊愈患儿中少数可有尿崩、发育迟缓、颌骨发育不良等后遗症。
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