摘要
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致...
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH），又称噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），是一种遗传性或获得性免疫调节功能异常导致的淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞异常激活、增殖和分泌大量炎性细胞因子引起的过度炎症反应综合征。以发热、血细胞减少、肝脾大及肝、脾、淋巴结和骨髓组织发生噬血现象为主要临床特征，是一种进展迅速的高致死性疾病。
一、病因与发病机制
确切的病因与发病机制尚未完全阐明。国际组织细胞协会将其分为原发性HLH和继发性HLH。
（一）原发性HLH
包括家族性HLH（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHLH）和遗传性免疫缺陷相关性HLH（如Chédiak-Higashi综合征等）。由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷，穿孔素（perforin）依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒细胞（CTL细胞），不能及时清除被病原体（如EB病毒等）感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激T细胞和巨噬细胞过度增殖和活化，分泌和释放大量的炎症性细胞因子，此时称之为细胞因子“风暴”（cytokine storm）。这些细胞因子包括IFN-γ、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖与活化，引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可导致这一病理生理过程外，其他HLH相关蛋白/基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和syntaxin11/STX11等基因缺陷，在诱发因素作用下，均可发生HLH。
（二）继发性HLH
临床上许多患儿没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型HLH。由病毒、支原体、细菌、真菌等感染诱发的称之为感染相关性HLH；由肿瘤（如恶性淋巴瘤、白血病等）诱发的称之为肿瘤相关性HLH；风湿免疫性疾病相关性HLH又称之为巨噬细胞活化综合征。免疫抑制、造血干细胞或器官移植、某些药物亦可作为儿童HLH的触发因素。这些诱发因素可能与疾病本身产生细胞因子过多，或其免疫系统紊乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。
由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。高细胞因子可导致HLH患儿持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及IFN-γ和TNF-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化，导致HLH患儿不同程度的全血细胞减少；高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶活性，引起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物，引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL-2受体（sCD25）则由活化的淋巴细胞产生。大约10%～30%的HLH患儿合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。
二、临床表现
约有70%的原发性HLH发生在1岁以内，常无家族史。继发性HLH可见于各个年龄段。本病临床表现具有异质性和多样性特点，病情呈进行性加重，主要与过度增殖、活化的巨噬细胞浸润和“细胞因子风暴”有关。
1.发热 常为不规则发热，体温多＞38.5℃；也可呈持续性及消耗性发热，对退热药物反应不佳。
2.贫血和出血 常表现为中、重度贫血，且输注红细胞难以纠正。出血症状明显，可表现为皮肤和黏膜出血点、瘀斑，鼻出血，穿刺部位的渗血、血肿，消化道出血，血尿等。
3.肝、脾、淋巴结肿大 多有明显的肝、脾大，部分患儿有淋巴结肿大；由于肝功能损害导致黄疸、腹水等。
4.皮疹 表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等，亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。
5.神经系统损害 患儿出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍；部分患儿出现脑神经麻痹；婴儿表现为易激惹、前囟紧张、颈强直和肌张力改变等；病程晚期则可出现抽搐和昏迷。
三、实验室检查
1.血常规 血细胞减少是本病最常见的表现之一，尤以血小板减少为明显。多数患儿同时合并贫血、中性粒细胞减少或白细胞减少。血小板动态变化可作为病情活动性的指征。
2.血生化检查 高甘油三酯血症，血清甘油三酯（TG）≥3.0mmol/L；低钠血症、ALT、AST、GGT、LDH、胆红素升高，白蛋白降低等；部分患儿血清尿素氮和肌酐升高。
3.凝血检查 纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物（FDP）增多，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）也可延长。
4.血清铁蛋白 血清铁蛋白（serum ferritin，SF）通常＞500μg/L，SF＞3000μg/L更有诊断意义，而SF＞10000μg/L则高度怀疑HLH。SF的水平可以作为判断疾病是否活动及疾病严重程度的指标。
5.脑脊液检查 有神经系统损害表现的患儿应尽早做脑脊液检查。脑脊液压力增高、细胞数增多、蛋白含量升高；脑脊液细胞以淋巴细胞为主，可见单核细胞。有条件可做相关病原学检查。部分患儿虽有中枢受累表现，脑脊液仍正常，或仅有脑脊液压力增高。
6.相关免疫学检查 NK细胞活性减低或缺失；sCD25明显增高，≥2400U/ml即有诊断意义，为诊断HLH重要的细胞因子，也是提示疾病活动的最重要指标之一。其他如IL-10、IFN-γ、TNF-α等相关细胞因子均可明显升高。
7.病理学检查 淋巴结活检、皮疹活检或肝脏穿刺，病理可见良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞有吞噬现象，看不到肿瘤细胞。受累器官活检及病理检查并非诊断HLH所必须，但临床具有重要的鉴别意义，尤其是鉴别有无肿瘤相关HLH。
8.骨髓穿刺检查 疾病早期多表现为增生性骨髓象，可有反应性组织细胞增生现象。病情进展过程中，骨髓造血细胞“三系”均可减少，多可见数量不等的噬血细胞。
9.基因检测 诊断原发性HLH的金标准。目前作为确诊原发性HLH的基因有：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27等；如果高度怀疑部分免疫缺陷病，还应做相应的基因检测。
10.病原学检查 有助于继发性HLH病因学的诊断，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗体和DNA检查。其中EBV感染既可以是HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH并存，促进病情的发展。
11.其他检查 中枢神经系统受累时头颅MRI检查可见脑白质病变、脑萎缩或脑实质水肿及浸润性病灶等。疾病活动期CRP通常明显升高。CD系列、Ig系列、自身抗体的检测、胸腹水离心病理学检查等有助于HLH的病因学鉴别诊断。
四、诊断与鉴别诊断
目前按国际组织细胞协会推荐的诊断标准（HLH—2004诊治方案），符合下列A、B两项中的一项可以确定诊断。
HLH的诊断标准（HLH—2004诊治方案）
A.分子生物学诊断：以下任一基因病理性突变 PRF1，UNC13D，STX11，STXBP2，RAB27A，LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3B1、MAGT1、CD27等
B.满足下列标准8条中的5条者可以诊断：
1.发热（＞38.5℃，持续7天以上）
2.脾大（左肋下＞3cm）
3.血细胞减少（外周血两系或三系减少），其中Hb＜90g/L；PLT＜100×10⁹/L；ANC＜1.0×10⁹/L
4.高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/L或≥相应年龄正常值+3S，纤维蛋白原≤1.5g/L或≤正常值-3S）
5.骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现
6.NK细胞活性减低或缺失
7.血清铁蛋白增加（≥500μg/L）
8.可溶性IL-2受体（sCD25）增高（≥2400U/ml）
1.原发性HLH 发病年龄相对较小，多数患儿婴儿期起病，病情较重、易于反复。部分患儿有家族史或亲代为近亲结婚，亦有年长儿童甚至成人FHL病例报道，确诊要依赖遗传学证据。病毒感染（主要是EBV）往往是遗传性免疫缺陷相关性HLH的诱发因素，诊断除靠家族史、临床表现和相关实验室检查外，基因序列分析是确诊的依据。
2.感染相关性HLH 病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为HLH的触发因素，临床上以EBV报道最多。重症感染多导致多脏器功能不全（MODS），病情进展迅速、病死率高。病原学诊断尤为重要。
3.肿瘤相关性HLH（malignancy-associated hemophagocytic syndrome，MAHS） 儿童常继发于恶性淋巴瘤、白血病（多见于T细胞型）以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。造血干细胞移植后亦可并发HLH。
4.风湿免疫性疾病相关性HLH 又名巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。常见于全身型幼年型特发性关节炎患儿，也可见于系统性红斑狼疮和皮肌炎等，为本病的严重并发症和死亡原因之一。除发热、关节炎和自身抗体滴度增高外，患儿可出现出血、全血细胞减少、肝肾功能损害进行性加重等，应及时做HLH的相关检测，以明确诊断和早期治疗。
五、治疗
HLH的早期、恰当和有效的治疗十分重要。本病病情凶险、进展迅速，如不及时治疗患儿生存时间很少超过2个月。
1.一线诱导治疗 HLH-1994治疗方案是目前国内外普遍采用的治疗方案。主要是由地塞米松、依托泊苷（VP-16）和环孢素A（CsA）组成。其作用机制主要是抑制巨噬细胞和淋巴细胞的活化。
（1）诱导治疗（8周）：地塞米松（DEX）静脉或口服，10mg/（m²·d），第1～2周；5mg/（m²·d），第3～4周；2.5mg/（m²·d），第5～6周；1.25mg/（m²·d），第7～8周；VP-16：75～150mg/（m²·d），静脉滴注，第1～2周，每周2次，第3～8周，每周1次，共8周。8周诱导治疗后加入CsA：口服，6mg/（kg·d），分2次，应定期监测CsA血药浓度（谷浓度应在200μg/L左右），根据血药浓度酌情调整剂量。
（2）鞘内注射（IT）：化疗前和化疗后2周时常规腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善（包括细胞数和蛋白），开始鞘注治疗。每周1次，共4周：甲氨蝶呤、地塞米松。
（3）维持治疗：DEX静脉滴注或口服，10mg/（m²·d）×3天，每2周1次。VP-16：每次75～150mg/m²，每2周1次，静滴。CsA：6mg/（kg·d），分两次口服。
HLH-1994方案主要用于治疗原发性HLH，在疾病缓解等待移植过程中可暂时进入维持治疗，对于继发性HLH，治疗8周达到完全缓解（CR）且没有移植适应证可考虑停药观察。
2.二线或补救治疗方案 难治或反复复发患儿应及早进行造血干细胞移植，但有些患儿由于HLH病情活动无法控制，或尚未找到合适的供者及经济等其他原因，无法及时进行造血干细胞移植，可考虑使用二线或补救治疗方案，如由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的DEP方案；针对难治性EB病毒HLH，可在DEP方案基础上联合培门冬酶或门冬酰胺酶（L-DEP方案）。
3.靶向治疗 目前已有IFN-γ单克隆抗体Emapalumab治疗难治复发原发性HLH，JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼治疗初治或难治复发HLH。IL-1，IL-6抗体或受体拮抗剂，用于MAS的治疗等。
4.原发病的治疗 应根据引起HLH的不同病因进行治疗。感染相关HLH需在化疗的同时根据感染源进行抗感染治疗。肿瘤相关HLH病情凶险，进展迅速，早期以控制HLH为主，原发肿瘤的治疗是关键。
5.血液净化 HLH的本质是免疫功能异常的炎症因子风暴。连续血液净化可快速清除细胞因子，调节免疫平衡，支持器官功能，为治疗争取时间。
6.异基因造血干细胞移植（allogeneic hemopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT） 适应证包括原发性HLH，虽无明确阳性家族史或基因致病性突变，但诱导治疗8周仍未缓解、HLH治疗过程中或停药后复发者。
7.支持治疗 HLH起病急、进展快、病情危重，加强对症支持治疗，及时合理地处理出血、感染和多器官功能衰竭等并发症是降低死亡率的重要因素。酌情补充凝血因子、新鲜冰冻血浆、红细胞及血小板。预防真菌、肺孢子菌等机会性感染，必要时可输注丙种球蛋白。
六、疗效评估
1.完全反应 所有HLH相关指标均恢复正常。 在治疗的第2、4周评估，需要达到以下标准：①体温正常；②脾脏体积缩小；③PLT≥100×10⁹/L；④FIB正常；⑤SF下降＞25%。
2.部分反应 HLH相关指标至少＞25%，其中：①sCD25下降2/3以上；②SF和TG下降25%以上；③治疗前ANC＜0.5×10⁹/L者，要求上升1倍以上并且＞0.5×10⁹/L；治疗前ANC（0.5～2.0）×10⁹/L者，要求上升1倍并且＞5×10⁹/L；④ALT＞400U/L者要求下降50%以上；⑤合并CNS受累者有意识障碍者要求意识恢复正常。
3.疾病无反应 治疗后未达到上述部分反应条件的患儿。
4.疾病复发或再激活 患儿已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上者：①发热；②脾大；③PLT＜100×10⁹/L；④TG≥3mmol/L；⑤FIB≤1.5g/L；⑥噬血现象；⑦SF≥500μg/L；⑧sCD25≥2400U/mL。治疗过程中出现新的中枢神经系统症状单独1条便可作为疾病复发诊断标准。
七、预后
HLH总体预后较差。在国际组织细胞协会诊疗方案出台之前，儿童原发性HLH患儿1年生存率接近于零。HLH-1994方案引入后，患者的5年总体生存率达到54%，HLH患儿HSCT后的总体生存率为50%～65%，部分中心可达86%。
一、病因与发病机制
确切的病因与发病机制尚未完全阐明。国际组织细胞协会将其分为原发性HLH和继发性HLH。
（一）原发性HLH
包括家族性HLH（familial hemophagocytic lymphohistiocytosis，FHLH）和遗传性免疫缺陷相关性HLH（如Chédiak-Higashi综合征等）。由于存在免疫清除功能相关的基因缺陷，穿孔素（perforin）依赖的细胞毒功能如自然杀伤细胞（NK细胞）和细胞毒细胞（CTL细胞），不能及时清除被病原体（如EB病毒等）感染的靶细胞，抗原物质持续存在并刺激T细胞和巨噬细胞过度增殖和活化，分泌和释放大量的炎症性细胞因子，此时称之为细胞因子“风暴”（cytokine storm）。这些细胞因子包括IFN-γ、IL-12、IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α及sCD25等，进一步刺激淋巴细胞等炎症细胞的增殖与活化，引起多器官炎症反应和组织损伤。除穿孔素基因（PRF1）缺陷可导致这一病理生理过程外，其他HLH相关蛋白/基因，如Munc13-4/UNC13D、Munc18-2/STXBP2和syntaxin11/STX11等基因缺陷，在诱发因素作用下，均可发生HLH。
（二）继发性HLH
临床上许多患儿没有免疫清除功能相关基因的缺陷而发生的典型HLH。由病毒、支原体、细菌、真菌等感染诱发的称之为感染相关性HLH；由肿瘤（如恶性淋巴瘤、白血病等）诱发的称之为肿瘤相关性HLH；风湿免疫性疾病相关性HLH又称之为巨噬细胞活化综合征。免疫抑制、造血干细胞或器官移植、某些药物亦可作为儿童HLH的触发因素。这些诱发因素可能与疾病本身产生细胞因子过多，或其免疫系统紊乱引起自身抗原处理异常导致细胞因子分泌和释放过多有关。
由于巨噬细胞对组织器官的浸润和高细胞因子血症，病情进展迅速。高细胞因子可导致HLH患儿持续发热；并激活巨噬细胞非特异性吞噬血细胞，表现为骨髓等网状内皮组织“噬血”现象。过度增殖和活化的巨噬细胞吞噬血细胞的作用，以及IFN-γ和TNF-α直接抑制骨髓造血细胞增殖与分化，导致HLH患儿不同程度的全血细胞减少；高水平的TNF-α可明显降低脂蛋白脂肪酶活性，引起高脂血症；活化的巨噬细胞产生大量的铁蛋白和纤溶酶原激活物，引起铁蛋白升高、血清纤溶酶升高和纤维蛋白原下降。血清中高水平可溶性IL-2受体（sCD25）则由活化的淋巴细胞产生。大约10%～30%的HLH患儿合并神经系统损害，表现为软脑膜和全脑的组织细胞和淋巴细胞浸润、脑白质血管周围反应性胶质细胞增生，亦可见脑组织的局灶性坏死和脱髓鞘改变。
二、临床表现
约有70%的原发性HLH发生在1岁以内，常无家族史。继发性HLH可见于各个年龄段。本病临床表现具有异质性和多样性特点，病情呈进行性加重，主要与过度增殖、活化的巨噬细胞浸润和“细胞因子风暴”有关。
1.发热 常为不规则发热，体温多＞38.5℃；也可呈持续性及消耗性发热，对退热药物反应不佳。
2.贫血和出血 常表现为中、重度贫血，且输注红细胞难以纠正。出血症状明显，可表现为皮肤和黏膜出血点、瘀斑，鼻出血，穿刺部位的渗血、血肿，消化道出血，血尿等。
3.肝、脾、淋巴结肿大 多有明显的肝、脾大，部分患儿有淋巴结肿大；由于肝功能损害导致黄疸、腹水等。
4.皮疹 表现为全身性斑丘疹、麻疹样红斑、红皮病等，亦可表现为水肿、脂膜炎、皮肤瘀斑等。
5.神经系统损害 患儿出现头痛、呕吐、意识障碍、共济失调、精神运动性障碍；部分患儿出现脑神经麻痹；婴儿表现为易激惹、前囟紧张、颈强直和肌张力改变等；病程晚期则可出现抽搐和昏迷。
三、实验室检查
1.血常规 血细胞减少是本病最常见的表现之一，尤以血小板减少为明显。多数患儿同时合并贫血、中性粒细胞减少或白细胞减少。血小板动态变化可作为病情活动性的指征。
2.血生化检查 高甘油三酯血症，血清甘油三酯（TG）≥3.0mmol/L；低钠血症、ALT、AST、GGT、LDH、胆红素升高，白蛋白降低等；部分患儿血清尿素氮和肌酐升高。
3.凝血检查 纤维蛋白原减低，纤维蛋白降解产物（FDP）增多，活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，凝血酶原时间（PT）也可延长。
4.血清铁蛋白 血清铁蛋白（serum ferritin，SF）通常＞500μg/L，SF＞3000μg/L更有诊断意义，而SF＞10000μg/L则高度怀疑HLH。SF的水平可以作为判断疾病是否活动及疾病严重程度的指标。
5.脑脊液检查 有神经系统损害表现的患儿应尽早做脑脊液检查。脑脊液压力增高、细胞数增多、蛋白含量升高；脑脊液细胞以淋巴细胞为主，可见单核细胞。有条件可做相关病原学检查。部分患儿虽有中枢受累表现，脑脊液仍正常，或仅有脑脊液压力增高。
6.相关免疫学检查 NK细胞活性减低或缺失；sCD25明显增高，≥2400U/ml即有诊断意义，为诊断HLH重要的细胞因子，也是提示疾病活动的最重要指标之一。其他如IL-10、IFN-γ、TNF-α等相关细胞因子均可明显升高。
7.病理学检查 淋巴结活检、皮疹活检或肝脏穿刺，病理可见良性的淋巴组织细胞浸润，组织细胞有吞噬现象，看不到肿瘤细胞。受累器官活检及病理检查并非诊断HLH所必须，但临床具有重要的鉴别意义，尤其是鉴别有无肿瘤相关HLH。
8.骨髓穿刺检查 疾病早期多表现为增生性骨髓象，可有反应性组织细胞增生现象。病情进展过程中，骨髓造血细胞“三系”均可减少，多可见数量不等的噬血细胞。
9.基因检测 诊断原发性HLH的金标准。目前作为确诊原发性HLH的基因有：PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、LYST、SH2D1A、BIRC4、ITK、AP3B1、MAGT1、CD27等；如果高度怀疑部分免疫缺陷病，还应做相应的基因检测。
10.病原学检查 有助于继发性HLH病因学的诊断，如EBV、CMV、微小病毒B19、腺病毒等的抗体和DNA检查。其中EBV感染既可以是HLH的直接病因，也可以作为诱发因素与其他类型的HLH并存，促进病情的发展。
11.其他检查 中枢神经系统受累时头颅MRI检查可见脑白质病变、脑萎缩或脑实质水肿及浸润性病灶等。疾病活动期CRP通常明显升高。CD系列、Ig系列、自身抗体的检测、胸腹水离心病理学检查等有助于HLH的病因学鉴别诊断。
四、诊断与鉴别诊断
目前按国际组织细胞协会推荐的诊断标准（HLH—2004诊治方案），符合下列A、B两项中的一项可以确定诊断。
HLH的诊断标准（HLH—2004诊治方案）
A.分子生物学诊断：以下任一基因病理性突变 PRF1，UNC13D，STX11，STXBP2，RAB27A，LYST，SH2D1A，BIRC4，ITK，AP3B1、MAGT1、CD27等
B.满足下列标准8条中的5条者可以诊断：
1.发热（＞38.5℃，持续7天以上）
2.脾大（左肋下＞3cm）
3.血细胞减少（外周血两系或三系减少），其中Hb＜90g/L；PLT＜100×10⁹/L；ANC＜1.0×10⁹/L
4.高甘油三酯血症或低纤维蛋白原血症（禁食后甘油三酯≥3.0mmol/L或≥相应年龄正常值+3S，纤维蛋白原≤1.5g/L或≤正常值-3S）
5.骨髓、脾脏或淋巴结中可见噬血细胞但无恶性表现
6.NK细胞活性减低或缺失
7.血清铁蛋白增加（≥500μg/L）
8.可溶性IL-2受体（sCD25）增高（≥2400U/ml）
1.原发性HLH 发病年龄相对较小，多数患儿婴儿期起病，病情较重、易于反复。部分患儿有家族史或亲代为近亲结婚，亦有年长儿童甚至成人FHL病例报道，确诊要依赖遗传学证据。病毒感染（主要是EBV）往往是遗传性免疫缺陷相关性HLH的诱发因素，诊断除靠家族史、临床表现和相关实验室检查外，基因序列分析是确诊的依据。
2.感染相关性HLH 病毒、细菌、支原体、真菌、寄生虫等均可作为HLH的触发因素，临床上以EBV报道最多。重症感染多导致多脏器功能不全（MODS），病情进展迅速、病死率高。病原学诊断尤为重要。
3.肿瘤相关性HLH（malignancy-associated hemophagocytic syndrome，MAHS） 儿童常继发于恶性淋巴瘤、白血病（多见于T细胞型）以及朗格汉斯细胞组织细胞增生症等。造血干细胞移植后亦可并发HLH。
4.风湿免疫性疾病相关性HLH 又名巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）。常见于全身型幼年型特发性关节炎患儿，也可见于系统性红斑狼疮和皮肌炎等，为本病的严重并发症和死亡原因之一。除发热、关节炎和自身抗体滴度增高外，患儿可出现出血、全血细胞减少、肝肾功能损害进行性加重等，应及时做HLH的相关检测，以明确诊断和早期治疗。
五、治疗
HLH的早期、恰当和有效的治疗十分重要。本病病情凶险、进展迅速，如不及时治疗患儿生存时间很少超过2个月。
1.一线诱导治疗 HLH-1994治疗方案是目前国内外普遍采用的治疗方案。主要是由地塞米松、依托泊苷（VP-16）和环孢素A（CsA）组成。其作用机制主要是抑制巨噬细胞和淋巴细胞的活化。
（1）诱导治疗（8周）：地塞米松（DEX）静脉或口服，10mg/（m²·d），第1～2周；5mg/（m²·d），第3～4周；2.5mg/（m²·d），第5～6周；1.25mg/（m²·d），第7～8周；VP-16：75～150mg/（m²·d），静脉滴注，第1～2周，每周2次，第3～8周，每周1次，共8周。8周诱导治疗后加入CsA：口服，6mg/（kg·d），分2次，应定期监测CsA血药浓度（谷浓度应在200μg/L左右），根据血药浓度酌情调整剂量。
（2）鞘内注射（IT）：化疗前和化疗后2周时常规腰穿，如2周后中枢神经系统症状加重或CSF异常无改善（包括细胞数和蛋白），开始鞘注治疗。每周1次，共4周：甲氨蝶呤、地塞米松。
（3）维持治疗：DEX静脉滴注或口服，10mg/（m²·d）×3天，每2周1次。VP-16：每次75～150mg/m²，每2周1次，静滴。CsA：6mg/（kg·d），分两次口服。
HLH-1994方案主要用于治疗原发性HLH，在疾病缓解等待移植过程中可暂时进入维持治疗，对于继发性HLH，治疗8周达到完全缓解（CR）且没有移植适应证可考虑停药观察。
2.二线或补救治疗方案 难治或反复复发患儿应及早进行造血干细胞移植，但有些患儿由于HLH病情活动无法控制，或尚未找到合适的供者及经济等其他原因，无法及时进行造血干细胞移植，可考虑使用二线或补救治疗方案，如由脂质体多柔比星、依托泊苷和甲泼尼龙组成的DEP方案；针对难治性EB病毒HLH，可在DEP方案基础上联合培门冬酶或门冬酰胺酶（L-DEP方案）。
3.靶向治疗 目前已有IFN-γ单克隆抗体Emapalumab治疗难治复发原发性HLH，JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼治疗初治或难治复发HLH。IL-1，IL-6抗体或受体拮抗剂，用于MAS的治疗等。
4.原发病的治疗 应根据引起HLH的不同病因进行治疗。感染相关HLH需在化疗的同时根据感染源进行抗感染治疗。肿瘤相关HLH病情凶险，进展迅速，早期以控制HLH为主，原发肿瘤的治疗是关键。
5.血液净化 HLH的本质是免疫功能异常的炎症因子风暴。连续血液净化可快速清除细胞因子，调节免疫平衡，支持器官功能，为治疗争取时间。
6.异基因造血干细胞移植（allogeneic hemopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT） 适应证包括原发性HLH，虽无明确阳性家族史或基因致病性突变，但诱导治疗8周仍未缓解、HLH治疗过程中或停药后复发者。
7.支持治疗 HLH起病急、进展快、病情危重，加强对症支持治疗，及时合理地处理出血、感染和多器官功能衰竭等并发症是降低死亡率的重要因素。酌情补充凝血因子、新鲜冰冻血浆、红细胞及血小板。预防真菌、肺孢子菌等机会性感染，必要时可输注丙种球蛋白。
六、疗效评估
1.完全反应 所有HLH相关指标均恢复正常。 在治疗的第2、4周评估，需要达到以下标准：①体温正常；②脾脏体积缩小；③PLT≥100×10⁹/L；④FIB正常；⑤SF下降＞25%。
2.部分反应 HLH相关指标至少＞25%，其中：①sCD25下降2/3以上；②SF和TG下降25%以上；③治疗前ANC＜0.5×10⁹/L者，要求上升1倍以上并且＞0.5×10⁹/L；治疗前ANC（0.5～2.0）×10⁹/L者，要求上升1倍并且＞5×10⁹/L；④ALT＞400U/L者要求下降50%以上；⑤合并CNS受累者有意识障碍者要求意识恢复正常。
3.疾病无反应 治疗后未达到上述部分反应条件的患儿。
4.疾病复发或再激活 患儿已达到完全缓解，又出现以下8条中的3条及以上者：①发热；②脾大；③PLT＜100×10⁹/L；④TG≥3mmol/L；⑤FIB≤1.5g/L；⑥噬血现象；⑦SF≥500μg/L；⑧sCD25≥2400U/mL。治疗过程中出现新的中枢神经系统症状单独1条便可作为疾病复发诊断标准。
七、预后
HLH总体预后较差。在国际组织细胞协会诊疗方案出台之前，儿童原发性HLH患儿1年生存率接近于零。HLH-1994方案引入后，患者的5年总体生存率达到54%，HLH患儿HSCT后的总体生存率为50%～65%，部分中心可达86%。
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